核转录因子Nrf2对肌萎缩侧索硬化转基因小鼠的保护机制探讨

SOD1 G93A转基因小鼠是目前国际上公认的肌萎缩侧索硬化(ALS)动物模型，被广泛应用于发病机制及治疗研究。近年来,大量研究表明谷氨酸兴奋毒、氧化应激在ALS发病过程中发挥着重要作用。我们的前期研究表明，Nrf2及其诱导的Ⅱ相酶是机体抗氧化应激的重要途径之一。我们创造性地将Nrf2-/-小鼠与SOD1 G93A小鼠杂交，培育出了Nrf2敲除的SOD1 G93A小鼠，与单纯SOD1 G93A小鼠相比发病明显提前、生存期缩短。在此基础上，本课题将采用形态学观察、免疫组化、分子生物学、酶学等方法，对体外器官型脊髓培养薄片及在体动物模型标本进行研究，探讨Nrf2敲除对运动神经元存活、Ⅱ相酶表达、钙超载、ROS及RNS产生、线粒体损伤及细胞凋亡等方面的影响，反证出Nrf2是运动神经元存活的重要保护因子，并应用多种Ⅱ相酶诱导剂进行药物干预，证明Nrf2是ALS治疗的一个重要作用靶点。