CRYAB在热休克因子HSF1诱导CAFs激活促进卵巢癌转移中的功能研究

Wide spread metastasis accounts for the impossibility of complete resection and thus the high recurrence and death rate of epithelial ovarian cancer(EOC). Given the role of cancer associated fibroblasts ( CAFs )in promoting the migration and invasiveness of cancer cells, the function of CAFs in ovarian cancer tissues was evaluated: Both cancer cells and CAFs from type II EOC demonstrated higher migration and invasiveness than those from type I EOC. Moreover, CAFs from type II EOC displayed higher ability of promoting the migration of cancer cells. All the results support that the function of CAFs was based on the action of cancer cells..Activated heat shock factor 1( HSF1)was reported to be associated with CAFs activation. The differential expression of active HSF1 in the stroma of type II EOC from that of type I EOC support its involvement in CAFs activation. To explore the possible pathway, CRYAB was supposed to be the downstream target of HSF1 based on gene ontology enrichment analysis. The project is to propose and to testify whether NFs is induced as CAFs by HSF1, which targets its downstream molecule αB-crystallin and activate TGF-β1/smad4 pathway.

广泛转移是卵巢癌瘤体减灭不彻底、高复发高死亡率的直接原因。我们对癌相关成纤维细胞（CAFs）促卵巢癌细胞迁移浸润作用进行检测，结果提示作为不同侵袭潜能代表的I型和Ⅱ型卵巢癌（EOC）组织内的CAFs对肿瘤细胞迁移浸润的促进潜能也不同，故推测促使间质内成纤维细胞(NFs)活化为CAFs的能力与癌细胞本身相关，而机制有待阐明：活化热休克因子1（HSF1）在I型和Ⅱ型EOC 肿瘤间质内的差异表达支持其参与了CAFs的激活，但直接途径不明：依据生物信息分析和预实验结果，提出并证明HSF1可能是通过其下游靶基因CRYAB，激活TGF-β1/smad4通路，促进卵巢癌细胞外基质的产生及重塑，活化CAFs，从而反过来成为癌细胞侵袭迁移的助推手，该结果可能为正确理解肿瘤微环境在卵巢癌进展及治疗中的意义提供理论依据。

卵巢癌仍然是妇科恶性肿瘤死亡率的第一位，占据一半以上的II型卵巢癌的恶性浸润行为导致其极低的早期诊断率和高复发高死亡率。与此相对，I型癌尽管多数呈膨胀性生长而且多在早期被诊断故预后较好，但对那些非早期患者，因其天然的药物抵抗性导致其预后甚至可能比相同期别的II型癌更差。前期工作对卵巢癌恶性侵袭性行为进行了系列探讨，期间除了对卵巢癌细胞本身侵袭性行为进行了探讨，同时结合相关研究进展，本项目主要探讨肿瘤微环境中的主要成分及癌相关成纤维细胞（CAFs）在卵巢癌恶性侵袭中的作用，除了完成标书研究内容（两个方面：CAF被激活的可能机理，以及 CAFs激活后促进卵巢癌细胞侵袭迁移的机理）以外，意外得到了两个方面的结果：从I型癌CAFs里筛选出的低表达基因DACT1可能因表达缺失参与I型卵巢癌（以粘液性癌为代表）的耐药；而II型卵巢癌CAFs里筛选出的缺失表达基因ALPL的过表达则可能有利于增强II型卵巢癌（以高级别浆液性癌）细胞对紫杉醇的敏感性，并且可能逆转其侵袭潜能。总结起来有以下四个结果：.1）肿瘤间质内癌相关成纤维细胞（CAFs）可能通过分泌释放HIF1执行其对卵巢癌细胞恶性生物学行为的促进作用。.2）热休克因子1（HSF1）通过与下游结合蛋白αB-crystallin直接互作，可能对卵巢癌CAFs活化有促进作用.3）抑癌基因DACT1可能通过与DVL的直接互作，促进自噬过程从而抑制了粘液性卵巢癌为代表的I型卵巢癌的铂类耐药，同时可能逆转粘液性癌的侵袭潜能。.4）ALPL缺失可能影响维生素B6代谢，从而影响II型卵巢癌对紫杉醇的耐药，以及高级别浆液性癌的恶性侵袭能力。