前额叶皮层GABA传递受损在轻度认知障碍伴发抑郁中的作用及机制

Mild cognitive impairment (MCI) is a clinical condition between normal aging and dementia, which is considered to be a progenitor stage of Alzheimer's disease (AD). Clinical studies showed that depression is a key pathological factor in promoting the progression of MCI to AD, but the key brain regions and mechanisms of MCI with depression are still unclear. In the previous work, we applied young APP/PS1 mice as a model of MCI, and found that 2-3 months old APP/PS1 mice have depression-like behavior, a small amount of Aβ deposition, impaired synaptic inhibitory transmission and increased excitability of pyramidal neurons were detected in the prefrontal cortex (PFC) of these mice, suggesting that PFC plays an important role in MCI with depression. Impaired GABA transmission in PFC may be the pathophysiological mechanism of MCI leading to depression-like behavior. In this study, we aim to use 2-3 months old APP/PS1 mice as MCI with depression model, and preliminarily clarify prefrontal cortical inhibitory dysfunction by using behavioral test, whole cell patch-clamp, optogenetics and molecular biology. The role of impaired function in MCI with depression and its mechanisms would provide new ideas and strategies for MCI with depression treatment.

轻度认知障碍（MCI）是一种介于正常老化和痴呆之间的临床状态，被认为是阿尔茨海默病（AD）的前驱性阶段。临床研究表明伴发抑郁是促进MCI向AD转化的一个关键病理因素，但MCI介导抑郁行为变化的关键脑区及作用机制尚不清楚。在前期工作中我们应用了低月龄的APP/PS1小鼠作为AD早期MCI阶段的模型，发现2-3月龄APP/PS1小鼠具有抑郁样表型；小鼠的前额叶皮层（PFC）有少量Aβ沉积，脑区的兴奋性增强，提示该脑区在MCI伴发抑郁中具有关键作用；PFC脑区的GABA递质传递受损，可能是MCI导致抑郁行为的病理生理机制。本研究拟采用2-3月龄的APP/PS1小鼠，通过运用行为学、全细胞膜片钳、光遗传学以及分子生物学等技术手段，探讨前额叶皮层GABA递质传递受损在MCI伴发抑郁中的病理作用以及可能的分子机制，为MCI伴发抑郁的干预提供新的理论依据和策略。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种起病隐匿、持续性进展的最常见的神经退行性疾病。探索AD早期症状并探讨其潜在机制对于AD诊断和早期干预具有重要意义。前额叶皮层（Prefrontal cortex, PFC）是与情绪和认知功能密切相关的脑区，PFC功能障碍参与了AD的进展。然而AD发展的早期PFC内部微环路是否受损及其受损的机制尚不清楚。探讨PFC受损与AD早期功能障碍的相关性及其潜在机制，将为AD早期临床治疗提供新的理论依据和思路。我们采用旷场、Y迷宫、Morris水迷宫、筑巢、悬尾和糖水偏好等行为学实验，评估9-11周龄的APP/PS1小鼠（AD小鼠）在AD早期的认知和情绪水平。之后运用在体电生理和离体脑片全细胞膜片钳实验测试9-11周龄AD小鼠PFC脑区兴奋性、神经元电活动水平以及兴奋性和抑制性突触传递水平，并采用微透析收集AD小鼠PFC细胞间质液，检测细胞外液兴奋性和抑制性神经递质浓度。应用免疫荧光技术检测PFC不同类型中间神经元数量，并通过离体电生理检测小清蛋白阳性中间神经元（PV+ INs）的兴奋性。最后检测应用光遗传学技术增强PFC的PV+ INs兴奋性后，检测AD小鼠认知功能受损和情绪障碍水平是否得到挽救。我们的实验结果显示，AD小鼠在9-11周龄是表现出短期工作记忆障碍和抑郁样表型。电生理结果显示，AD小鼠PFC过度活跃，并且脑区兴奋性/抑制性（E/I）失衡，γ-氨基丁酸（GABA）传递受损，而同一阶段海马未见损伤。此外，我们发现在AD早期阶段，PFC中PV+ INs的数量和活性显著下降。利用光遗传学激活PFC中剩余PV+ INs能够有效挽救小鼠的短期工作记忆，并且改善小鼠的抑郁样行为。我们的结果表明，AD早期PFC中的PV+ INs受损导致PFC的GABA传递缺陷、E/I失衡和微环路受损，从而导致AD早期短期工作记忆损害和抑郁样行为。挽救PV+ INs活性能有效改善AD早期的认知和情绪功能损害。本研究为AD早期临床诊断和治疗提供新的思路和理论依据。