ACE2/Ang（1-7）/Mas轴对血管细胞功能的调节作用及其机制

The newly discovered ACE2/Ang (1-7)/Mas axis counteracts the effects of ACE/Ang II/AT1 axis on cardiovascular functions. Endothelium damage is an initiate factor for vascular diseases, while the endothelial cells (ECs) on the inner layer of blood vessels and the endothelial progenitor cells (EPCs) are critical for maintaining normal vascular structure and function. Therefore, revealing the role of ACE2/Ang (1-7)/Mas axis in cerebrovascular ECs (cECs) and EPCs is a promising project. Our preliminary data showed that pre-treat with Ang (1-7) can rescue the Ang II-induced dysfunction of cECs and EPCs. However, the effects of ACE2/Ang (1-7)Mas axis on vascular cells and the related mechanisms need further study. In the present proposal, the complications of ACE2/Ang(1-7)/Mas axis in cECs and EPCs,including cell functions, gene expressions, cell viability and microparticle release will be investigated. By using spontaneous intracerebral hemorrhagic stroke (ICH) mice model, the therapeutic efficacy of ACE2 over-expression EPC infusion on ICH will be examined. There is no study was reported on ACE2 over-expression EPC treating ICH. By completing this project, new information of pathophysiology and treatments for vascular diseases will be provided.

血管紧张素转换酶2（ACE2）/血管紧张素I（1-7）[Ang （1-7）]/Mas通路能够拮抗ACE/Ang II/AT1通路而发挥对心血管的保护作用。血管内皮损伤是心脑血管疾病发病的始动因素，而血管内皮细胞(ECs)和内皮祖细胞(EPCs)在维护血管结构与功能中起到重要作用。我们的前期研究结果显示Ang(1-7)预处理可以改善AngII导致的ECs和EPCs功能障碍。但是对于ACE2/Ang（1-7）/Mas通路对血管细胞的作用和机制尚需进一步研究。因此，本课题拟在体外培养细胞上探讨ACE2/Ang（1-7）/Mas通路对ECs和EPCs功能，基因表达，细胞存活和细胞膜微粒释放的作用，研究其分子机制。应用整体动物模型，进一步探讨ACE2高表达EPCs对脑出血的防治作用。本项目的完成将为心脑血管疾病病理生理提供新的科学理论依据和有效地防治方法。

肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）在脑血管疾病的发生发展中具有重要的作用。RAS系统的两条轴：血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme, ACE)/Ang II/AT1和ACE2/Ang(1-7)/Mas通过相互拮抗来调节血管内皮功能，成为研究脑血管疾病发病机理和防治的一个新靶点。血管内皮损伤是心脑血管疾病发病的始动因素，而血管平滑肌细胞和内皮细胞参与维护血管结构与功能。本课题通过研究ACE2/Ang (1-7)/Mas通路活化对脑血管平滑肌细胞、和内皮细胞功能、基因表达及细胞膜微粒释放的影响，对出血性脑卒中小鼠生存率、出血点数目和总体积及脑血管上基因表达的影响以阐明ACE2/Ang (1-7)/Mas通路在出血性脑卒中发生发展中的作用。其机制可能与超氧化物应激反应和内皮一氧化氮合成酶通路相关。.本文的主要结果及结论是：.1．.ACE2/Ang (1-7)/Mas通路可以抵抗Ang II的作用达到保护血管平滑肌细胞和内皮细胞的生存和功能。.2．.ACE2/Ang (1-7)/Mas通路可以抵抗Ang II的作用达到降低出血性脑卒中小鼠死亡率，减少出血总体积，减轻脑血管的重构。.3．.Ang(1-7)可降低Ang II诱导的血管超氧化物应激反应物（ROS）产生、Nox、NFkB表达上调；相反，Ang(1-7)可增加Ang II诱导的eNOS和IkBa表达的下调。.4．.ACE2/Ang (1-7)/Mas通路活化通过调控PI3K/Akt/eNOS，ROS/Nox和NFkB/TNF-a炎症通路发挥抵抗ACE/Ang II/AT1通路的作用。.5．.Ang(1-7)/Ang II平衡可影响内皮细胞膜微粒的释放。.6．.内皮祖细胞释放的细胞膜微粒对Ang II诱导的心肌细胞损伤具有保护作用。