IL-11/IL-11Rα介导ERK通路在石英粉尘致炎性反应及纤维化中的作用及机制

Silicosis is caused by the inhalation of crystalline silicon dioxide or silica, which is one of the most important occupational risk factors worldwide, especially in China. Although many prevention efforts have been made for many decades, the prevalence of silicosis is still increasing. However, the mechanism of silicosis remain unclear. The objective of this study is to investigate the role of IL-11 in the inflammation and fibrosis response induced by silica in mice. In this study, we will generate lung acute inflammatory response and fibrosis model in mice by intratracheally instilling silica dust suspension, and to explore the dose/time-effect relationships between silica dust and the expression of IL-11 and IL-11Rα. Moreover, we will use neutralization anti-body (anti-IL-11, anti-IL-11Rα) and recombinant mouse protein (rm-IL-11, rm-IL-11Rα) to investigate the role of IL-11/IL-11Rα in the inflammation and fibrosis phases of the pathogenesis of silicosis. The changes of gene and protein expression in IL-11/IL-11Rα downstream will also be addressed. On the other hand, we will conduct a case-control study to investigate the associations of IL-11 and its main receptors with silicosis.

石英是我国最主要的职业危害因素，其致病机制尚未阐明。既往研究和本课题组前期研究发现，石英致肺部持续炎性反应及纤维化是矽肺发病的关键所在，寻找和研究关键性靶点，对矽肺的防治具有重要意义。最新研究表明，IL-11/IL-11Rα-gp130-ERK信号通路在调控机体炎性反应及纤维化过程中发挥着至关重要的作用，但其在矽肺研究中尚无相关报道。本项目拟通过建立石英暴露致肺炎性反应及纤维化的动物模型，阐明IL-11及其特异性受体(IL-11Rα)与石英染尘的剂量和/或时间-效应关系。通过外源性补充（激活）和拮抗IL-11、IL-11Rα，比较肺组织炎性反应、纤维化变化的差异，并检测下游信号通路活化水平，阐明IL-11在矽肺发病过程中可能的作用机制。同时在职业人群中采用病例(矽肺)-对照设计，验证IL-11、IL-11Rα 表达水平及其与肺部炎症及矽肺关系，为石英粉尘损伤机体的机制和防治研究提供新线索。

矽肺作为我国危害最为严重的一类法定职业病，是由于工人在职业场所中长期吸入游离二氧化硅粉尘颗粒导致的。目前，关于矽肺确切的发病机制并不十分清楚，这也导致其防治工作难以突破。因此，深入研究矽肺的发病机制及潜在治疗靶点十分重要。前期研究发现白细胞介素-11（IL-11）在肺纤维化疾病中发挥着重要作用，然而是否在矽肺发生发展中同样具有功能并不清楚。因此，在本研究中，我们旨在探讨IL-11在石英暴露致肺炎症和纤维化中的作用及其机制。研究结果显示，石英暴露后小鼠肺组织中IL-11的表达显著升高，并且在炎症和纤维化阶段都维持在较高水平。免疫荧光双染色进一步显示IL-11过表达主要位于小鼠肺上皮细胞和成纤维细胞。此外，使用中和抗体（anti-IL -11）可有效缓解促炎因子的过表达细胞因子(IL-6、TNF-α)和纤维蛋白(COL1A1、MMP-2)的表达水平。此外我们进一步研究发现，IL-11下游通路关键靶点，如IL-11Rα、GP130和p-ERK磷酸激酶的表达水平在石英暴露后均显著增加。而阻断IL-11的反应可降低其表达水平或生物活性。以上结果提示，IL-11的过表达与矽肺的发生有关；而中和IL-11抗体能有效缓解矽肺的发生发展；IL-11中和抗体通过抑制IL-11Rα/GP130/ERK信号通路参与以上病理过程。此外，人群研究方面，本研究通过检测矽肺和健康对照人群外周血浆中IL-11的表达水平，发现矽肺患者外周血浆中IL-11表达水平升高。采用Logistic回归分析发现，高表达的IL-11与矽肺患病风险呈正向相关。利用ROC曲线分析得知，IL-11可有效的检测矽肺患病风险。因此，我们根据以上结论可推断，IL-11可作为矽肺潜在的治疗靶点，并通过检测外周血浆IL-11表达，能够进一步精确辅助诊断矽肺的患病风险。