iPSC-MSC通过PDL2调节II型固有淋巴细胞的作用和机制

Allergic airway inflammation has a high incidence, and its classic pathogenesis is Th2 cell response. Recently researches showed that group 2 innate lymphocytes play a key role in the allergic inflammation via producing large amounts of Th2 cytokines under epithelial cell-derived cytokines. We previously reported that induced pluripotent stem cells derived mesenchymal stem cells (iPSC-MSC) suppressed allergic rhinitis inflammation and Th2 response. However, whether iPSC-MSCs regulate ILC2 is unknown. We did some pre-experiments and found that iPSC-MSC significantly inhibited IL-33 induced IL-5 and IL-13 production secreted by PBMC from AR and asthma patients and up-regulated PDL1 and PDL2 expression in iPSC-MSC, which is associated with cell-to-cell contact, but the underlying mechanism is unknown. A literature reported that PD1 inhibited ILC2 function. Interestingly, we observed that PDL1/2, the ligands of PD1, were high expressed. Therefore, we assume that MSC suppresses ILC2 function via PDL1/2. In this project, we will study the effects of iPSC-MSCs on ILC2 and whether PDL1/2 mediate iPSC-MSCs regulating ILC2 utilizing PBMC from AR and asthma patients and the mouse model with ILC2 domination. This projects will provide a novel mechanism to the application of the immunotherapy of iPSC-MSC to allergic airway inflammation, of great theoretical significance.

呼吸道变应性炎症发病率高，其经典发病机制为Th2细胞反应，但最近报道Ⅱ型固有淋巴细胞（ILC2）亦起着举足轻重的作用，其可在上皮细胞因子刺激下爆发性地分泌Th2型细胞因子。我们前期报道了iPSC来源的间充质干细胞（MSC）可有效抑制呼吸道变应性炎症、保护上皮细胞，但其对ILC2的作用尚不清楚。我们预实验发现iPSC-MSC显著抑制上皮细胞因子诱导的ILC2分泌2型细胞因子，该作用与细胞间接触有关，但具体机制未明。文献报道PD1可负性调节ILC2功能，而我们发现共培养后的MSC表面高表达PD1配体PDL1/2。因此我们假设MSC可通过PDL1/2-PD1的作用抑制ILC2功能。我们拟利用呼吸道变应性炎症患者外周血及ILC2炎症为主的小鼠模型探究iPSC-MSC对ILC2的作用及PDL1/2-PD1是否为其作用机制。本项目将为MSC应用于呼吸道变应性炎症的防治提供新的机理，具有重要的理论意义。

固有淋巴细胞ILC2促进过敏性鼻炎，是type 2 炎症反应的关键调控者和效应细胞。MSC可通过抑制Th2功能缓解AR。但MSC是否对ILC2具有调节作用，尚不清楚。此外ILCs在鼻部组织中的差异分布尚不清楚。因此，我们做了以下研究：.1、.将MSC与PBMC或纯化的ILC2共培养，发现MSC可抑制PBMC体系中ILC2，但以细胞间接触的形式促进纯化的ILC2。其机制为，PBMC中，MSC通过ICOS-ICOSL途径诱导Treg，后者分泌IL10，进而抑制ILC2功能。相关数据发表于Stem Cells杂志（IF:6.277，二区，共一）。.2、.对卵巢癌的化疗抵抗课题进行了收尾工作。发现ghrelin可以通过抑制卵巢癌细胞HO-8910PM p-P38表达的机制，从而促进顺铂诱导的S期细胞周期阻滞，进而促进卵巢癌细胞的顺铂敏感性。相关数据发表于J Ovarian Res杂志（IF:5.506，二区，通讯作者）。.3、.在此之外，我们对鼻息肉、鼻咽肿物、鼻咽癌等鼻部组织中ILCs进行了组织学研究，发现ILCs在鼻部组织中出现显著的差异分布，鼻咽癌组织中整体ILCs下降，尤其是ILC3。鼻息肉组织中ILC1虽然没有明显增多，但其CD161表达显著增加。相关数据以完成80%。.4、.基于鼻咽癌组织中ILC3显著下降，我们思考ILCs在肿瘤中的作用。我们以结直肠癌为模型对ILCs进行了单细胞测序，发现ILC3显著下降。我们对ILC3功能及其减少的机制进行了探索。目前已完成研究，即将成文和投稿。.5、.此外，参与合作miR-219-5p在肝癌中的研究，发表于Am J Transl Res杂志。.本项目主要以ILCs为研究目标，探究ILCs在AR中的作用和MSC干预效果和干预机制。并分析了ILCs常见鼻部肿物中的差异分布。本项目实施，有助于促进临床AR的诊疗，并对鼻部肿物有更深层次的组织学认识。