内质网激酶PERK调节p53的分子机制及其生物学功能研究

内质网是重要的细胞代谢场所，同时也通过与其它细胞器间的物质和信号交换，调节细胞的增殖、分化、衰老与死亡。内质网功能的失调所引发的细胞应激反应（即内质网应激，ERS）与肿瘤、神经退行病变、糖尿病等相关。我们在前期的研究中发现，ERS可以下调肿瘤抑制因子p53蛋白从而促进肿瘤细胞的耐药性，这一过程主要受蛋白激酶GSK-3β和泛素连接酶Mdm2控制：ERS引发GSK-3β从细胞浆到细胞核的转位，GSK-3β结合并磷酸化p53；同时ERS强化Mdm2对p53的泛素化修饰；在两者的协同作用下，p53转位到细胞浆中并加速降解。进一步的研究发现，内质网激酶PERK也参与ERS下调p53，推测它可能是控制GSK-3β?和Mdm2的关键分子。本课题拟围绕PERK调节ERS对p53的下调机制进行详细研究，以期深入了解ERS 促进肿瘤细胞耐药的确切分子机制，并为寻找新的潜在药物治疗靶点提供实验依据。