PKMζ与学习记忆在阿片类成瘾复吸中的作用

药物成瘾不仅是一种慢性复发性脑病，而且是一种病理性的强化型学习记忆过程。牢固持久的成瘾记忆导致成瘾者长期强迫性用药和持续的复吸倾向。如何干预成瘾记忆，降低复吸率成为治疗成瘾的关键。研究表明大脑的不同区域局部注射PKMζ抑制剂ZIP可擦除该脑区已形成的原有记忆，而不影响学习的过程，如海马内局部注射ZIP可擦除大鼠的空间记忆。然而PKMζ、成瘾记忆及药物成瘾之间的关系缺少系统性的研究。本研究拟采用大鼠吗啡条件性位置偏爱和海洛因自身给药模型，应用电生理(场电位/膜片钳)、免疫组化和分子生物学结合的方法，系统地研究成瘾记忆相关脑区LTP及PKMζ的变化和相关性，并在脑区局部注射ZIP观察是否减弱或擦除成瘾记忆、降低复吸率。通过此项研究，将有助于加深对成瘾复吸机制的认识，为开发阿片类物质成瘾治疗的行为学方法和新药提供理论参考。另一方面，以药物成瘾作为研究学习记忆的模型，将有助于阐明学习记忆的机制。

药物成瘾不仅是一种慢性复发性脑病，而且是一种病理性的强化型的学习记忆过程。长期滥用的成瘾药物激活脑内参与动机和奖赏的有关环路，导致异常的学习记忆过程，因而药物相关的线索可以激发成瘾者的强迫性用药行为、心理渴求和失去对过量用药的控制。药物成瘾的牢固性和持续性正是由于脑内突触可塑性变化的模式不断改变的结果。药物成瘾的持续性和高复吸率可能与牢固持久的成瘾记忆密切相关。学习记忆与边缘系统密切相关，本研究主要探讨海马与杏仁核在药物成瘾中的作用。应用条件性位置偏爱（CPP）建立吗啡成瘾组、成瘾消退组和复吸组动物模型，应用电生理(场电位)和分子生物学结合的方法，研究成瘾记忆相关脑区海马和杏仁核LTP及PKMζ的变化，并在脑区局部注射PKMζ特异性抑制剂ZIP观察是否擦除成瘾记忆、降低复吸率。本研究发现实验中观察到在吗啡成瘾和发展的过程中，基底外侧杏仁核LTP的变化复杂，成瘾组增强，消退组减弱但与对照组相比仍可诱导出LTP，复吸组又增强，成瘾药物所致的杏仁核 LTP并不是持久的、简单的单向变化，而是呈双向的变化趋势。进一步的研究表明成瘾组增强的LTP可被PKC抑制剂chelerythrine chloride和PKMζ抑制剂ZIP部分阻断。与学习记忆密切相关的海马LTP在成瘾组明显增强，增强的LTP可被PKMζ抑制剂ZIP所阻断；Western blot观察到成瘾组海马PKMζ量明显增加；行为学实验观察到海马局部注射PKMζ抑制剂ZIP对吗啡成瘾和消退行为影响不大，但可阻断半剂量药物点燃效应引起的CPP重建。. 我们的实验表明海马和杏仁核的PKMζ、LTP参与了药物成瘾的形成和发展过程，海马局部注射PKMζ抑制剂ZIP可降低复吸率。本研究探讨了海马和杏仁核PKMζ、LTP与药物成瘾之间的关系，丰富了成瘾复吸的机制，为开发阿片类物质成瘾治疗的行为学方法和新药提供理论参考。另一方面，以药物成瘾作为研究学习记忆的模型，有助于阐明学习记忆的机制。