慢性间隙性缺氧通过Notch/MMP-9信号通路调控高血压血管重塑的机制研究

Previous research showed that OSAS would result in the happen and development of hypertension. Vascular remodeling in hypertension is considered as the independent risk factor of cardiovascular disease. Notch and MMP-9 play the important role in vascular remodeling induced by hypertension. Our research found: The level of plasma MMP-9 is related with hypertension, and is the risk factor for occurrence of cardiovascular diseases. So we hypothesize that: Chronic intermittent hypoxia affects function of vascular cells and cell-cell cross talk via regulation of Notch/MMP-9 signal pathway, and induce vascular remodeling of hypertension in OSAS patients. The project plans to explore as follow: 1. Chronic intermittent hypoxia affects the function of vascular cells and morphology of vascular in primary hypertension rats; 2. Inhibition of Notch/MMP-9 signal pathway affects the effect of Chronic intermittent hypoxia on vascular remodeling; 3. The correlation of Notch/MMP-9 signal pathway and clinical factor of OSAS, and the change after CPAP therapy. This research will clarify the mechanism of vascular remodeling in hypertension of OSAS patients, and look for theoretical basis of prevention and treatment to cardiovascular complication in OSAS patients.

研究表明，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）与高血压相关。高血压引起的血管重塑被认为是心血管病的独立预后危险因素。Notch和MMP-9均可能在高血压血管重塑中起重要作用。我们研究发现：OSAS患者血清MMP-9水平与高血压分级相关，是高血压及左心肥厚发生的独立危险因素。因此提出假设：慢性间隙性缺氧通过调控Notch/MMP-9信号通路影响血管细胞功能及细胞间交叉对话，诱导OSAS患者的高血压血管重塑。为此，本研究通过体内外研究探索：①慢性间歇性缺氧对血管细胞功能和原发性高血压大鼠血管形态学改变及相关标志物表达的影响；②抑制Notch/MMP-9信号通路后慢性间歇性缺氧对血管重塑作用的改变；③Notch/MMP-9信号通路与OSAS患者临床因素的相关性，及CPAP治疗前后的改变。本项目成功实施将阐明OSAS 患者高血压血管重塑的机制，为OSAS患者心血管疾病并发症的防治提供新理论依据。

本研究通过动物和临床两个层面探索了阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）引起的心血管功能和器质性改变的机理。首先，在本研究中构建了慢性间隙性缺氧（CIH）大鼠动物模型。发现CIH可引起血压升高及大血管结构破坏，并进一步引起血管病理性重塑的结局。这表明CIH可以导致高血压病理性血管重塑，证实了我们之前的假设。其次，我们通过临床观察发现OSA患者伴有基质金属蛋白酶9（MMP-9）表达增高及一氧化氮（NO）表达降低，并合并有高血压的发生发展。通过无创呼吸机治疗OSA可以逆转不良的血压，使MMP-9及NO的表达趋于正常水平。由此分析OSA通过影响患者内皮细胞功能及细胞间质形成的能力，引起高血压病理性血管重塑。在此基础上本研究构建动物模型血清蛋白差异谱，发现OSA引起的差异蛋白多为血管重塑（XPNPEP2，PDI，VEGF2，MMP-19等）及代谢相关（APOA-IV等）的蛋白，主要富集于MAPK通路。本研究在动物及临床层面发现了OSA相关性高血压的解剖学基础及可能的分子机制，提供了高血压治疗可能的靶点。其中蛋白组学结果可以为后续研究OSA相关性高血压的治疗方法提供更多的研究靶点。