手性伯胺催化的α-取代乙烯基醛/酮化合物的不对称转化反应研究

Recent advances in primary amine catalysis have provided new synthetic opportunities and conceptual perspectives for successfully attacking major challenges in carbonyl compound chemistry, such as the asymmetric transformation of α-substituted unsaturated aldehydes or ketones, which traditional approaches have not been able to address. In this context, we wish to focus on the mechanistic study of asymmetric transformation of α-substituted unsaturated aldehydes or ketones by using primary amines as the catalysts. Based on the mechanistic results, new primary amine catalysts with superior performance and broad applicability with α-substituted unsaturated carbonyls will be developed. After that, these primary amine catalysts will be applied in the following reactions, such as asymmetric conjugate addition/ enamine protonation reactions with new challenging nucleophiles to α-substituted unsaturated carbonyls, asymmetric reduction of α-substituted unsaturated carbonyls and asymmetric radical addition reactions.

手性伯胺催化已成为不对称催化领域的中坚力量。本课题以烯胺中间体的不对称质子化反应为切入点，结合反应动力学及理论计算等机理研究手段，深入探讨手性伯胺催化α-取代的乙烯基醛酮类化合物的不对称转化的动力学特征及手性控制模式。将根据机理研究的结果，有针对性的合成一类新型手性伯胺催化剂。在此基础之上，拟进一步拓展其他亲核试剂与α-取代的乙烯基醛酮类化合物的加成/不对称质子化反应、α-取代的乙烯基醛酮类化合物与自由基的不对称加成反应及该类底物的不对称氢化反应。

不对称质子化反应是构建手性叔碳中心最直接、最有效的手段。前期，我们开创性的将烯胺中间体作为不对称质子化反应的中间体，成功地实现了醛酮类化合物α位手性叔碳中心的构筑。在本项目的资助下，过去三年中我们紧密地围绕新型手性伯胺催化剂的设计与开发以及手性伯胺催化的不对称质子化反应研究。我们合成了一批具有弱相互作用（π 作用及氟效应）的手性伯胺催化剂以及大位阻的手性伯胺催化剂。我们近期的研究表明，这类大位阻的手性伯胺催化剂可以很好的应用到各种基于烯胺中间体的不对称转化。基于α-取代乙烯基酮的加成/不对称质子化反应的立体选择性控制符合Curtin-Hammett规则，我们成功的实现了“小个头”亲核试剂——叠氮负离子对α-取代乙烯基酮化合物的加成/不对成质子化反应，实现了β-叠氮-α手性酮类化合物的不对成合成。在手性伯胺催化下，α-取代的重氮羰基类化合物与 α-取代乙烯基醛类化合物反应，伴随着一分子氮气分子的产生，可以原位形成双烯胺中间体，最终实现醛类化合物 γ 位的远端不对称质子化反应。该反应的实现为碳基化合物远端手性叔碳中心的构筑提供了新的思路。我们受邀在 Organic & Biomolecular Chemistry 撰写题为“Catalytic Asymmetric Enamine Protonation Reaction” 的综述，对该研究领域近期的研究进展进行了详实且深入的综述，为后期相关领域的研究提供了参考。另外，在手性伯胺的催化下，我们成功地实现了简单酮类化合物与四氢异喹啉的不对称电化学氧化偶联反应，避免了该类反应中当量醌类氧化物的使用。该研究成果是目前不对称电化学合成为数不多的成功例子。