线粒体蛋白酶Yme1L在线粒体动力学中的作用及分子机制

线粒体是细胞能量供应的主要场所，它在细胞中发挥广泛的作用。线粒体是高度动态的细胞器，可通过频繁的线粒体融合与分裂来维持其形态和数量的动态平衡。线粒体融合和分裂（线粒体动力学）对于维持细胞正常生理代谢功能和机体发育都起着十分重要的作用，一旦调控失当会导致各种严重的人类疾病。该项目将运用体细胞基因敲除技术、质谱技术、激光共聚焦显微镜成像和光激活技术以及其它分子和细胞生物学方法深入研究线粒体蛋白酶Yme1L生物学功能，阐明Yme1L调控线粒体动力学的具体机制，并揭示Yme1L在联系线粒体动力学与细胞凋亡及细胞自噬关系中的作用；另外还将检验Yme1L作为线粒体动力学调控因子在肿瘤的发生和发展中所起的作用。希望通过这些研究提高我国对于线粒体动力学以及相关疾病的认识和研究水平，为以后我国在诊断和治疗这些疾病提供重要的理论依据和药物靶点。

线粒体是哺乳动物细胞能量供应站，它是产生ATP并进行能量代谢的重要场所。线粒体是高度动态的细胞器，线粒体在细胞内不断运动，通过持续的融合和分裂维持一个动态平衡并且调控线粒体形态、数量、分布和功能。线粒体蛋白酶Yme1L是由核编码然后输入定位到线粒体的ATP 依赖性的蛋白酶，它是线粒体内膜中线粒体蛋白质量调控的重要蛋白，其很多生物学功能特别是在线粒体动力学中的功能和作用机制还很不清楚。在本项目的资助下取得了一系列创新性研究成果。(1)发现Yme1L knockdown可直接导致线粒体片段化，进一步研究发现Yme1L knockdown导致的线粒体片段是由于线粒体的 “Kiss and Run” 融合方式增加，线粒体的分裂比融合多而引起的；(2)阐明了线粒体内膜蛋白OPA1（突变导致人遗传性视神经萎缩症，ADOA）被Yme1L剪切和降解的分子机制及其在线粒体动态变化调控中的关键作用，对于ADOA病理解析及治疗提供了重要的理论基础和新的靶点，具备很高的科学意义和临床应用价值；(3)鉴定并发现OMA1是目前已知唯一的线粒体直接响应外界环境刺激的关键蛋白酶，并发现Yme1L可调控OMA1的酶活性，对进一步认识线粒体如何响应外界环境刺激提供了重要的分子依据和线索；(4)阐明了调控线粒体内膜结构嵴形态的关键复合物MICOS在哺乳动物细胞中的组装模式及分子机制；并发现Yme1L可调控MICOS复合物核心蛋白Mic60的降解；. 项目资助下，在国际主流期刊Cell Death and Differentiation、EMBO Reports以及Cell Death & Disease发表SCI学术论文3篇，在国内核心期刊“中国细胞生物学学报”上发表论文1篇（特约综述）。项目负责人在国内外重要学术会议上作大会/邀请报告4次。