孕早期环境雌激素暴露对子代大鼠基因甲基化及食物过敏影响的分子机制研究

食物过敏发生机制不明，严重阻碍其预防和治疗。过敏性疾病在成年女性中的发生率高于男性,食物过敏发生率的地区分布考虑可能与环境中雌激素样污染物日益增长可能存在关联。本课题将通过大鼠动物模型研究孕早期双酚A暴露引起的子代大鼠雌激素及雌激素受体ERα改变与机体免疫平衡改变及食物过敏发生率的关系，通过检测T、B细胞及p38MAPK/PKC/NF-AT等信号转导通路重要基因甲基化改变的探讨双酚A通过基因修饰作用于食物过敏的可能机制。并通过去甲基化药物体外干预T0细胞分化及B细胞增殖探讨去甲基化药物应用于食物过敏的可能性。从而为环境雌激素污染控制以及去甲基化药物应用等预防和治疗食物过敏的新措施开发提供理论依据。

食物过敏发生率逐渐增加，但至今发生机制不明，研究显示可能与环境中雌激素样污染物日益增长存在关联。本研究发现孕早期双酚A (Bisphenol A，BPA)暴露与子代食物过敏易感性增加密切相关。42只8-9周龄雌性BALB/c小鼠随机分为6组，其中对照组12只，双酚A暴露组按照不同暴露剂量分为5组，每组6只，染毒剂量分别为400mg/kg/d，40mg/kg/d，4mg/kg/d，0.4mg/kg/d，0.04mg/kg/d，连续灌胃染毒直至分娩,造成BPA暴露模型。子代出生4-5周取雌鼠，亲代对照组随机分为阳性对照组与阴性对照组，每组各6只，双酚A暴露组及阳性对照组通过腹腔注射卵清蛋白（Ovalbumin，OVA）致敏后，反复灌胃激发诱导小鼠腹泻，完成食物过敏模型建立，阴性对照组采用生理盐水通过相同的建模方法做干预处理。结果发现亲代BPA暴露组的子代血清特异型OVA-IgE水平显著高于对照组（P<0.05）、；肠系膜淋巴结IL-4mRNA表达显著高于阴性对照组（P<0.05）。中高剂量BPA暴露组（400mg/kg/d，40mg/kg/d，4mg/kg/d）表达显著高于阳性对照组（P<0.05）；高剂量组（400mg/kg/d，40mg/kg/d）暴露显著下调CD4+CD25+high T细胞表达（P<0.05），但是随着BPA暴露剂量降低没有观察到剂量依赖效应；BPA暴露组脾脏雌激素受体α（Estrogen receptor α）表达显著高于对照组（P<0.05），雌激素信号转导通路相关甲基化水平降低。本研究显示孕期BPA暴露可通过上调子代雌激素受体的表达，降低雌激素信号转导通路的甲基化水平，使Th2免疫应答增强，同时抑制CD4+CD25+highT细胞的表达，并进而增加子代食物过敏的易感性。进一步深入阐明其作用机制，将为控制环境雌激素污染以及防治食物过敏的分子靶点提供理论依据。