铜、铁金属离子与beta-淀粉样蛋白的相互作用及其络合物氧化还原性质的研究

Beta-淀粉样蛋白(Aβ)在大脑中的沉积形成老年斑，会引起大脑神经纤维缠结和神经细胞死亡等病理变化，从而导致阿尔茨海默症，其发病机制被认为与Aβ诱导生成过氧化氢、活性氧自由基有关。研究证明，饮用水中铜的存在与阿尔茨海默症的发病机理有关，而在老年斑的提取物中，亦发现大量金属离子，其中主要是Cu、Fe离子的存在。由于Aβ的氨基酸残基可有效地与金属离子结合形成络合物，因此，研究Cu、Fｅ离子与淀粉样蛋白Aβ的络合过程，比较Aβ-Cu、Fe金属络合物、游离配体（氨基酸等）-金属络合物以及游离金属离子本身氧化还原能力的变化及其与抗坏血酸、多巴胺等还原性物质反应的动力学过程，以及它们与还原性物质反应生成过氧化氢、活性氧自由基等有害物质能力的变化情况，对于进一步了解阿尔茨海默病的发病机制，有一定意义。

阿尔茨海默病是一种神经退行性老年疾病，其主要的病理特征是细胞外β-淀粉样蛋白沉积和细胞内神经原纤维的缠结。大量证据表明过渡金属离子如铜、锌和铁在β淀粉样蛋白沉积和神经毒性的产生过程中有着非常重要的作用。因此，研究金属离子与β-淀粉样蛋白的相互作用，对于理解金属离子诱导的Aβ聚集过程机制有着非常重要的意义。本研究利用表面等离子体共振法和高效毛细管电泳法等技术手段研究了Aβ与金属离子Zn2+、Cu2+、Fe3+相互作用。结果表明，Zn2+和Cu2+两种金属离子都能够与人Aβ1-16配位并使其构象发生变化，但是Zn2+诱导的构象变化强度大于Cu2+诱导的构象变化强度。通过研究Zn2+与鼠Aβ1-16的相互作用发现，鼠Aβ1-16几乎不与Zn2+发生配位作用，因而采用SPR检测不到鼠Aβ1-16构象的变化，但是Cu2+却可以诱导鼠Aβ1-16发生较大程度构象改变，这可能是因为（1）Zn2+、Cu2+与Aβ1-16结合位点不同；（2）鼠Aβ1-16三个位置的氨基酸突变（R5G，Y10F，H13R）使其物理化学性质发生了明显改变所致。对于Aβ1-28以及Aβ1-42与金属离子Zn2+、Cu2+的相互作用。研究结果表明Aβ1-28以及Aβ1-42都能够Zn2+发生配位而使自身的构象发生改变，但是，Aβ1-42与Aβ1-28相比，多了一个较长的疏水碳链，这一差异使得两种Aβ与Zn2+的配位方式有所不同。与Zn2+不同，Cu2+与两种Aβ的配位方式相似，Aβ1-42较长的疏水碳链并没有影响到Cu2+与其结合的方式，这也说明Zn2+、Cu2+与Aβ1-28以及Aβ1-42的结合方式是不同的并使其构象发生变化。毛细管电泳研究表明Zn2+、Cu2+和Fe3+都可以与Aβ发生相互作用，但Cu2+可以诱导Aβ1-16的聚集生成低聚体而Zn2+不能。Zn2+和Fe3+都可以诱导Aβ1-28生成低聚体，但聚集的速率不同。以上研究结果对于了解金属离子与β-淀粉样蛋白的相互作用提供了进一步的实验数据，有助于了解阿尔茨海默病的发病机制及预防治疗。