miR-92b/miR-103介导的PTEN-AKT信号通路在非小细胞肺癌发生发展中的作用机制

The tumor suppressor gene PTEN in non-small cell lung cancer (NSCLC) is often found to be deletions or inactivation leading to tumor progressive growth. MicroRNAs play the role of oncogenes and tumor suppressor genes by regulation of gene expressions. Our preliminary results found that the PTEN protein reduction was mainly due to the accelerated degradation of PTEN mRNA in NSCLC. Interestingly, the expressions of miR-92b and miR-103 which we predicted targeting PTEN mRNA were significantly increased in non-small cell lung cancer. When inhibiting the expression miR-92b or miR-103 up-regulated PTEN expression and suppressed the activation of AKT. These results suggest that miR-92b and miR-103 participate in the development of non-small cell lung cancer by increasing AKT activation through regulation of the tumor suppressor gene PTEN.Therefore, this project intends to further research the molecular mechanism of miR-92b and miR-103 on PTEN mRNA and PTEN/AKT signaling pathway in non-small cell lung cancer. The completion of this project will provide new clues for further studying on mechanisms of the low expression of PTEN and new therapy targets miR-92b/miR-103 in non-small cell lung cancer.

抑癌基因PTEN在非小细胞肺癌中常有缺失或失活，导致肿瘤持续性生长。MicroRNAs通过调控基因表达，发挥癌基因和抑癌基因的作用。我们前期研究发现在肺癌细胞中PTEN下调主要是其 mRNA降解加速所致；预测的靶向PTEN mRNA的miR-92b和miR-103在肺癌细胞中表达异常升高；当抑制miR-92b或miR-103表达后，能够上调PTEN表达并抑制AKT的活化。结果提示miR-92b、miR-103在非小细胞肺癌中可能通过对抑癌基因PTEN的调控，导致AKT的过度活化，参与非小细胞肺癌的发生发展。因此，本课题拟在此基础上进一步确定在非小细胞肺癌中miR-92b、miR-103 对PTEN mRNA及PTEN/AKT信号通路的调控机制，为进一步探讨非小细胞肺癌中PTEN低表达的分子机制提供线索，也为通过干预miR-92b、miR-103上调PTEN表达治疗肺癌提供新靶点和思路。

抑癌基因PTEN在非小细胞肺癌中常有缺失或失活，导致肿瘤持续性生长或转移。MicroRNAs通过调控基因表达，发挥癌基因和抑癌基因的作用。研究发现非小细胞肺癌细胞中PTEN的mRNA翻译效率决定PTEN蛋白水平， 其中miR-92b和miR-103可结合PTEN mRNA的3’UTR，通过抑制PTEN蛋白的翻译促进非小细胞肺癌细胞增殖。同时也发现淋巴结转移非小细胞肺癌细胞中PTEN蛋白翻译低效率，其中miR-29a和miR-29c可能参与负性调控淋巴结转移非小细胞肺癌细胞PTEN的表达。在明确miR-29a和miR-29c可结合PTEN mRNA的3’UTR区，同时靶向PTEN的mRNA降低PTEN蛋白水平的基础之上，进一步清楚了miR-29a和miR-29c通过PTEN/AKT信号通路活化NF-kB增加MMP-2的mRNA水平，而临床组织标本也显示淋巴结转移的非小细胞肺癌细胞中PTEN降低而MMP-2升高。这些结果为深入理解PTEN在非小细胞肺癌细胞发生发展中的作用与机制提供了新的线索，同时也为通过相关miRNA的抑制剂干预非小细胞肺癌细胞提供了实验基础。