丰富生存环境增强NK细胞抗肿瘤免疫的作用及机制研究

Psychological stress is associated with the development of various cancers. Although immune system has been suggested to play a role in mediating the impact of psychological stress on cancers, more investigation is required to elucidate its precise role, as well as the underlying mechanisms. The Enriched Environment (EE) rearing has been proved to be a reliable experimental model for inducing eustress, a positive psychological stress. Recently, we and other groups extended this model to cancer research, and demonstrated that EE exposure robustly inhibits the growth of various mouse tumors. Our further investigation found that Natural Killer (NK) cells play a critical role in EE-induced tumor inhibition. EE exposure could promote the intratumoral infiltration and enhance the anti-tumor cytotoxicity of NK cells. Selective depletion of NK cells in vivo almost completely abolished the inhibitory effect of EE on tumor growth. However, the mechanisms underlying the enhancement of NK cell-mediated anti-tumor immunity after EE exposure remain undefined. Based on our previous studies, the present research project will investigate the molecular mechanisms in NK cells associated with EE-induced enhancement of anti-tumor NK cell activation. Further, we will investigate the upstream mechanisms leading to the enhancement of anti-tumor NK cell activation after EE exposure by focusing on neuro-immune axis. This research promises to clarify the precise mechanism by which EE rearing enhances the NK cell-mediated anti-tumor activation. It will provide novel and solid evidence to demonstrate the importance of psycho-neuro-immune regulation on tumor growth and shed new light on how psychological stress influence anti-tumor immune response.

心理应激与肿瘤的发生发展关系密切，免疫系统可能介导心理应激对肿瘤的影响，然而其作用及机制有待阐明。丰富生存环境（Enriched Environment，EE）被证实是一种可靠的诱导良性心理应激的实验动物模型。近年来，我们和其他小组将EE应用于肿瘤研究中，证实EE能普遍抑制小鼠不同肿瘤的生长。我们进一步研究发现，自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞在EE抑制肿瘤生长中具有关键作用。EE能促进NK细胞对肿瘤的侵润及杀伤活性，NK细胞缺失则能完全消除EE的抑瘤作用，然而EE增强NK细胞抗肿瘤作用的机制目前尚不清楚。本项目将在我们前期研究成果的基础上，深入探讨EE小鼠NK细胞抗肿瘤免疫增强的分子机制，并聚焦于神经-免疫调控轴，探索EE增强NK细胞抗肿瘤免疫的上游调控机制。本项目的开展有望阐明EE调控NK细胞从而抑制肿瘤的作用机理，从而为心理应激调控抗肿瘤免疫研究提供全新的研究证据。

心理应激与肿瘤的发生发展关系密切，然而阐明其作用机制仍是当前肿瘤研究所面临的挑战。免疫系统是机体抵御肿瘤的重要防线，心理应激可通过影响免疫系统从而调控肿瘤的发生发展，然而其作用机制有待阐明。丰富生存环境（Enriched Environment，EE）是一种可靠的良性心理应激模型，我们的前期研究发现，EE激发的良性心理应激对多种小鼠的肿瘤具有普遍的抑制作用，并提示自然杀伤（Natural Killer，NK）细胞这一重要免疫效应细胞在EE抑瘤中的重要作用。本项目在证实NK细胞介导EE普遍抑瘤作用的基础上，围绕这一作用进行了深入研究。我们的结果显示，EE激发的良性心理应激能促进淋巴器官中NK细胞的终末成熟和稳态增殖，这一作用具有“剂量”依赖效应，且与是否荷瘤无关。而在荷瘤状态下，EE能特异性地促进脾脏NK细胞的成熟，这对于EE发挥其抑瘤作用至关重要。EE促进NK细胞在功能上表现为具有更强的肿瘤杀伤能力和肿瘤侵润能力。进一步的机制研究发现，EE激发的良性心理应激能通过交感神经上调NK细胞中趋化因子受体CCR5和活化受体NKG2D的表达，从而在促进NK在肿瘤组织中侵润的同时，增强其对肿瘤细胞的杀伤活性，使机体获得更为强大的抗肿瘤免疫力。本项目的研究首次证实了交感神经-NK细胞调控轴在良性心理应激抑制肿瘤中的重要作用，提示激活这一调控轴可作为一种新的肿瘤辅助治疗策略。此外，本项目还首次发现，EE激活的良性心理应激能通过调节肝脏的免疫微环境抑制肝纤维化进程。肝纤维化是慢性肝病发展成肝硬化从而向肝癌进展的关键环节，因此我们的结果提示良性心理应激可能通过抑制相关病理进程从而阻碍肿瘤的发生，指出了正向的心理情绪对于肿瘤预防的重要意义。与良性心理应激相反，本项目的研究还证实了恶性心理应激对肿瘤具有显著的促进作用。我们的研究为全面阐明心理应激影响肿瘤发生发展的作用及机制提供了新的实验证据，研究成果进一步支持积极心理情绪在肿瘤防治中的重要意义，并有望为肿瘤预防和辅助治疗提供新的策略和靶点。