CD8+ T细胞靶向攻击脊髓GABA能神经元诱发骨癌痛的机制研究

Over 90% patients with bone cancer suffer from severe chronic pain. Further study is required to explore more efficient therapeutic targets for bone cancer pain. Recent studies have demonstrated that apoptosis of GABAergic neuron resulting in disinhibitory contributed to chronic pain. Our previous studies showed that chemokines were upregulation and CD8+T cell increased in the spinal cord of bone cancer pain rats, MHCⅠ,the key molecule of CD8+T cell target attacking was increased and localized in GABAergic neuron. Therefore, we hypothesize that chemokines may promote CD8+ T cells to migrate into spinal cord, which will attack GABAergic neurons, resulting in apoptosis of GABAergic neurons and contributing to bone cancer pain. To support this notion,chemical anatomy, electrophysiology, molecular biology and gene regulation methods will be used in this project on nude rats . The aim of this study is to investigate the immunological mechanism of bone cancer pain and provide a probable key therapeutic targets for bone cancer pain.

骨癌痛由于其机制尚不清楚，使临床上90%以上的患者遭受难治性慢性疼痛。深入探讨其发病机制，寻找骨癌痛治疗的新靶点成为当前医学界亟待解决的问题。有研究表明脊髓GABA 能神经元凋亡产生的去抑制作用是慢性疼痛形成的重要机制之一。我们的前期研究发现，骨癌痛大鼠脊髓内多种趋化因子表达上调，CD8+T细胞增多以及T细胞靶向攻击关键分子MHCⅠ在GABA能神经元上高表达。本课题据此提出骨癌痛发生机制的免疫学假说：趋化因子诱导CD8+T细胞向脊髓内迁移，靶向攻击GABA 能神经元并促使其凋亡，导致骨癌痛中枢敏化的产生。实验将应用转基因无胸腺裸鼠，采用化学解剖学、电生理学、分子生物学以及基因调控技术等方法证实上述假说，以期从免疫学的角度揭示骨癌痛发生的新机制，为研发骨癌痛特异性镇痛药物提供关键性切入点。

骨癌痛是原发性骨肿瘤或者继发性骨转移瘤的严重并发症，但是由于目前其发病机制尚不清楚，使得其治疗方案受限，大大影响了患者的生存率以及生活质量。我们前期研究发现，骨癌痛大鼠脊髓内多种趋化因子表达上调，CD8+T 细胞增多以及 T 细胞靶向攻击关键分子 MHCⅠ在 GABA 能神经元上高表达。本课题主要探讨骨癌痛过程中，趋化因子的改变情况以及其参与痛觉过敏的分子机制，筛选出参与该过程的相关信号通路以及干预靶点，以期从免疫学的角度揭示骨癌痛发生的新机制，为研发骨癌痛特异性镇痛药物提供关键性切入点。结果表明，骨癌痛导致脊髓CXCL10以及CXCR3的表达增高；ERK和AKT信号通路的激活共同参与了CXCR3引起的骨癌痛的发生；GABA能神经元的MHCⅠ分子与CD8+T细胞结合，通过激活caspase3途径促进脊髓GABA能神经元的凋亡，进而导致骨癌痛；STAT1作为ERK信号通路的下游调节脊髓小胶质细胞MHCⅡ表达来参与骨癌痛的发生。并且，运用相关工具药物或者病毒干扰可以有效的缓解骨癌痛诱发的痛觉过敏。以上研究为预防和治疗骨癌诱发的慢性疼痛提供新的思路。