Cetuximab通过下调SGLT1诱导肠癌细胞自噬性死亡是其抗肿瘤和增敏化疗的新机制

抑制EGFR非酪氨酸激酶途径是否具有抗肿瘤作用研究极少。此途径上的信号分子SGLT1控制着细胞内葡萄糖浓度，下调时诱发自噬性细胞死亡，是研究Cetuximab抗癌机制的新方向！基于我们在Cetuximab治疗肿瘤方面丰富的经验；Beclin-1低表达者Cetuximab治疗的PFS显著延长；预试验发现Cetuximab诱发肠癌和鼻咽癌细胞的自噬，同时下调SGLT1表达；肠癌组织中SGLT1高表达等，我们计划总结Cetuximab治疗肠癌的临床资料，分析自噬相关蛋白与Cetuximab疗效的相关性；研究Cetuximab诱发自噬的机制以及这种机制在Cetuximab增敏Irinotecan中的作用，旨在阐明自噬性细胞死亡是Cetuximab抗肿瘤的新机制，希望从自噬角度寻找预测Cetuximab疗效的分子指标，并为下一步同时阻断EGFR两个通路而提高Cetuximab抗肿瘤效果提供理论基础。

Cetuximab和bevacizumab是治疗转移性结直肠癌（mCRC）的重要靶向药物，探讨其作用机制和疗效预测指标是个体化治疗的要求！第一，回顾性分析cetuximab治疗mCRC的资料，验证了其有效性和kras基因的疗效预测价值；率先报道cetuximab一线治疗中国肺癌病人的有效性。第二，bevacizumab在中国mCRC患者中是有效的，但要求至少应用 4个周期，而治疗前血清LDH高者获益可能性更大，但也有缩短肝转移时间的风险。第三，探索预后、预测指标，并建立模型。首先， EGFR过表达与低PFS和OS相关, 但SGLT1却不相关。自噬与cetuximab疗效相关：在cetuximab治疗组中，低LC3表达者ORRs高，低Beclin-1表达者有比较长的PFS，而在非cetuximab治疗组中并无此关系。在bevacizumab治疗组中，高LDH似乎是用药的指针。其次，发现GGT和CEA都是独立的预后指标，两者联合更有效； NLR 和CEA也有类似的结果，包含上述三个指标中0、1、2-3个指标者的生存率是显著不同的，该模型不仅是对现行模型的补充，更适合在基层医院，因为它们来源于血常规和生化常规。再次，发现高LDL-C、LDH和IL-8都是预后差的指标，并且高LDL-C与一线PFS有关。第四，自噬在杀伤肠癌细胞中有重要作用。首先， cetuximab抗癌作用的机制之一是诱导了自噬：Cetuximab诱导肠癌CACO或HT29细胞自噬，伴有SGLT1下调，而在高表达SGLT1的CACO细胞株中自噬并不减少，证实该自噬是通过下调SGLT1实现的。其次，发现BJOE（鸦胆子油乳）抑制结肠癌自噬的发生。再次，cetuximab引起的自噬和SN-38（irinotecan的活性成分）可以联合杀伤肿瘤细胞。该课题将临床与基础相结合，不仅验证了两个靶向药物的疗效，发现GGT、NLR、LDL-C、IL-8、LDH等新的预后指标；还发现自噬与cetuximab疗效相关，LDH与bevacizumab疗效相关；SGLT1介导的自噬是cetuximab杀伤肠癌的新机制，为下一步同时阻断EGFR自噬和酪氨酸激酶两个通路而提高Cetuximab抗肿瘤效果提供理论基础。