Vγ1 γδ T细胞在肿瘤免疫中的负调控机制研究

γδ T cells have unique biological functions. Especially, γδ T cells recognize tumor cells without MHC-restriction. However, regulatory γδ T cell biology is largely unknown. In the previous study, the applicant showed that Vγ1 γδ T cells suppressed Vγ4 γδ T cell-mediated anti-tumor immunity through cell contact-independent and IL-4-mediated mechanisms. In this project, we plan to further dissect the regulatory role of Vγ1 γδ T cells in tumor immunity by cellular and molecular techniques and tumor model. Our two central scientific questions are: What are the mechanisms of IL-4 production by Vγ1 γδ T cells? How Vγ1 γδ T cell-derived IL-4 regulates tumor immunity? We will further clarify the biological properties of regulatory γδ T cells, and provide clue for tumor immune therapy.

γδ T细胞具有独特的生物学功能，尤其在肿瘤免疫中，γδ T细胞具有广泛的识别肿瘤和不依赖于MHC的杀伤活性。然而，人们对免疫负调性的γδ T细胞的了解却很少。申请人前期的工作表明，Vγ1 γδ T细胞通过不依赖细胞接触以及IL-4介导的机制抑制了Vγ4 γδ T细胞的抗肿瘤功能。这一项目就是在前期工作基础上，利用分子细胞生物学技术，结合体内肿瘤模型进行研究，拟进一步探讨γδ T细胞负调亚群Vγ1 γδ T在肿瘤免疫中的作用。关键的科学问题是：Vγ1 γδ T细胞产生IL-4的分子机制是什么？Vγ1 γδ T产生的IL-4是如何在肿瘤免疫中发挥负调作用的？我们将进一步阐明负调γδ T细胞的生物学特性，为应用γδ T细胞于肿瘤生物治疗奠定雄厚的理论基础。

mTOR信号通路通过整合营养分子、生长因子、细胞因子、代谢信息等信号，在多种细胞生理过程中发挥至关重要的作用。近年来的研究显示，mTOR信号对多种免疫细胞（如CD4 T、CD8 T、树突状细胞、自然杀伤性细胞等）的分化、成熟及功能均具有重要的调控作用。但是mTOR信号通路在γδ T细胞，尤其是Vγ4 γδ T细胞介导的抗肿瘤免疫过程中的作用的研究几乎空白。我们利用mTOR特异性抑制剂Rapamycin对体外扩增的Vγ4 γδ T细胞进行处理，通过将处理与否的Vγ4 γδ T细胞与肿瘤细胞共培养，来研究mTOR信号通路对Vγ4 γδ T细胞抗肿瘤功能的调控作用。结果显示，Rapamycin显著抑制Vγ4 γδ T细胞的mTOR信号，并且处理过的Vγ4 γδ T细胞抗肿瘤功能显著加强。这揭示了mTOR信号通路在Vγ4 γδ T细胞中的独特作用，并且为提高基于γδ T细胞的肿瘤过继免疫疗法提供了新的潜在策略，对于理解γδ T细胞的生物学功能及其临床应用具有重要的参考价值。脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）修复过程中神经免疫因素起到至关重要的作用。γδ T细胞作为T细胞的一个亚群，在许多疾病过程中都具有重要的调节作用，但其在脊髓损伤过程中的作用尚未见报道。本部分研究的结论是γδ T细胞通过产生IFN-γ在急性SCI发展过程中起到损害作用，通过调控能够γδ T相关的炎症因子能够减轻SCI后的炎症反应，为临床治疗SCI提供了一个新的策略。