外泌体蛋白S100A4多环节介导肝癌转移的分子机制及其干预研究

Exosomes, a cell-to-cell signaling mediator, plays multiple roles in cancer metastases. The mechanism of how exosomes favor metastases of hepatocellular carcinoma (HCC) is still needed to be elucidated. HCC metastases mainly depend on hematogenous dissemination, which require highly metastatic potential of HCC cells and the formation of tumor microenvironment adapted for metastases. One significant part in such tumor microenvironment is the change of vascular permeability, mainly maintained by tight junction proteins. Our preliminary work demonstrated that exosomes derived from highly metastatic liver cancer cells were rich of S100A4 protein. Through cell-to-cell delivery, exosomal S100A4 could enhance the metastatic potential of low metastatic liver cancer cells and down-regulate the expression of tight junction protein in endothelial cells, thus promote HCC metastases through multiple aspects. Fortunately, these effects might be reversed by β-aescin, a type of Chinese Medicine extract. The aim of this study is to elucidate the mechanism of how exosomal S100A4 promote HCC metastases, and to find the role of β-aescin in combating metastases induced by exosomal S100A4.

外泌体作为细胞间传递信号的使者，在癌症转移过程中发挥着多方面的重要作用。然而，外泌体何以帮助肝癌转移复发，仍有待进一步研究阐明。血行播散是肝癌转移的主要方式，除了肝癌细胞本身的侵袭转移能力以外，利于肝癌转移的肿瘤微环境也在这一过程中起到重要的作用，其中血管通透性改变是上述微环境的重要特点，而内皮细胞紧密连接蛋白的表达可以维持血管完整性进而影响血管通透性。我们的预实验结果表明，高转移潜能肝癌细胞源性外泌体富含S100A4蛋白，这些富含S100A4的外泌体可以通过细胞间的传递促进低转移潜能肝癌细胞的转移能力并抑制血管内皮细胞紧密连接蛋白的表达，多环节促进肝癌的转移，而这些促转移的作用有望被中药提取物七叶皂苷钠所逆转。本课题的研究目的旨在阐明富含S100A4的外泌体多环节促进肝癌转移的分子机制的基础上，进一步利用七叶皂苷钠挖掘其抗击肝癌转移的理论基础以及实践可能性。

外泌体作为细胞间传递信号的使者，在癌症转移过程中发挥着多方面的重要作用。然而，外泌体何以帮助肝癌转移复发，仍有待进一步研究阐明。血行播散是肝癌转移的主要方式，除了肝癌细胞本身的侵袭转移能力以外，利于肝癌转移的肿瘤微环境也在这一过程中起到重要的作用，其中血管通透性改变是上述微环境的重要特点，而内皮细胞紧密连接蛋白的表达可以维持血管完整性进而影响血管通透性。我们的实验结果表明，高转移潜能肝癌细胞源性外泌体富含S100A4蛋白，这些富含S100A4的外泌体可以通过细胞间的传递促进低转移潜能肝癌细胞的转移能力并增加血管内皮通透性，多环节促进肝癌的转移，而这些促转移的作用有望被中药提取物七叶皂苷钠所逆转。富含S100A4的外泌体通过加强肝癌细胞stat3磷酸化水平，从而促进其OPN表达上调，最终促进肝癌细胞侵袭转移能力增强。富含S100A4的外泌体通过抑制内皮细胞的多个紧密连接蛋白的表达，从而增加血管内皮通透性，为肿瘤细胞的远处转移和定植创造合适的微环境。而七叶皂苷钠从这两方面，逆转外泌体S100A4蛋白的促侵袭转移作用，其作为一款临床常用的消肿药物，具有成本低廉、副作用小的优势，有望在不久的将来应用于肝癌患者的治疗，改善患者的预后。