Sh3pxd2b基因突变对颅颌面部多器官影响的研究

Sh3pxd2b gene is a new podosome adaptor protein,it can significantly affected the process of podosome formation,extracelluar matrix remodleing and craniofacial organs development.Congenital craniofacial dysmorphology is a common disease in Oral and Maxillofacial Surgery,which is mainly caused by gene mutation.The patients with craniofacial dysmorphology usually have diseases affect multiple organs in craniofacial region,which can be shown as temporomandibular joint, ear, eye, maxillofacial vascular abnormalities.In our previous study,we found that Sh3pxd2b gene mutation can lead to mouse craniofacial dysmorphology characterized by domed skull,small jaws and shortened nose.This craniolfacial dysmorphology can cause the positional alteration and dysfunction of eustachian tube,then leading to middle ear diseases and hearing impairment. We hypothesized that this mutation may have influence on the other craniofacial organs,especially the temporomandibular joint.By means of morphology,molecular biology,electrophysiology,biomechanic and computer aided biological simulation ,we plan to study the relationship between Sh3pxd2b gene mutation and the diseases of multiple organs in craniofacial region,using a mouse model with a mutation in Sh3pxd2b gene.At the same time,the systematic research of craniofacial multiple organs diseases caused by this mutation,will provide a new experimental animal model for the diagnosis and treatment of craniofacial multiple organs diseases.

Sh3pxd2b基因是新发现的足体受体蛋白基因。它对细胞表面足体形成，细胞外基质改建与重塑，颅颌面器官的发育有重要意义。先天性颅颌面畸形作为口腔颌面外科的常见病，多由基因突变引起。颅颌面畸形患者常伴有颅颌面部多器官疾病的发生，常表现为颞下颌关节、耳、眼、颌面部大血管的异常。我们之前研究发现，Sh3pxd2b基因突变可导致小鼠以圆头、小颌、短鼻为特征的颅颌面畸形。该颅颌面畸形可引起咽鼓管的位置改变与功能障碍，从而导致中耳疾病与听力损害。我们设想该突变对颅颌面部其它器官，尤其是对颞下颌关节也可能造成影响。本课题以Sh3pxd2b基因突变小鼠为动物模型，通过形态学、分子生物学、电生理学、生物力学、计算机生物仿真等手段，研究该基因突变与颅颌面部多器官疾病的关系。同时，对该基因突变引起的小鼠颅颌面多器官疾病的系统化研究，为以后颅颌面部多器官疾病的诊断与治疗提供了新的实验动物模型。

Sh3pxd2b基因是新发现的足体受体蛋白基因。它对细胞表面足体形成，细胞外基质改建与重塑，颅颌面器官的发育有重要意义。先天性颅颌面畸形作为口腔颌面外科的常见病，多由基因突变引起。颅颌面畸形患者常伴有颅颌面部多器官疾病的发生，常表现为颞下颌关节、耳、眼、颌面部大血管的异常。本项目通过形态学、分子生物学、电生理学、生物力学、计算机生物仿真等手段，对Sh3pxd2b基因突变与颅颌面部多器官疾病的关系进行了研究，并对其致病机理的信号通路提出了合理的假说，首次提出阻断通路的药物治疗方法，为颅颌面部多器官疾病的诊断与治疗提供了新的实验动物模型。. 实验结果表明：突变小鼠（M）在体型上明显比照组小鼠（W）小，整体生长发育迟缓，圆头、短鼻的颅颌面畸形特征表现更加明显，头长、头宽、头高、下颌骨长、上颌骨长、鼻长、内眦间距等线性距离均小于对照组小鼠。该颅颌面畸形可引起咽鼓管的位置改变与功能障碍，从而导致中耳疾病与听力损害。从慢性中耳炎及颞下颌关节炎的发病机制出发，我们发现IL-1β在OA患者的滑膜细胞层上有较高的表达水平，在IL-1β刺激的滑膜细胞炎症模型中，TNF-α活化的细胞通路在6h及24h，处于持续被激活状态；IL-1β促进细胞增殖、延缓细胞凋亡和诱导细胞迁入，是导致滑膜层细胞增厚的重要因素。在野生型、Sh3pxd2bn/n和TLR2-/-实验组中，LPS和Gram-细菌可以上调TLR4、NF-kB和TNF-α的表达，同时减少SH3PXD2B蛋白的表达和细胞足体的形成，以上结果表明果表明LPS或Gram-细菌通过TLR4或TNFα-相关的NF-kB信号通路抑制蛋白SH3PXD2B的表达、细胞足体的形成和巨噬细胞的吞噬功能，Sh3pxd2b基因突变通过减少MIF因子水平，减少了巨噬细胞足体的形成，并减弱了巨噬细胞的迁移和胞吞作。我们也对慢性中耳炎及颞下颌关节炎的治疗机制出发，发现ISO-1作为MIF的拮抗剂可以改善巨噬细胞的迁移和吞噬作用，减少炎症的发生，从而改善了中耳炎和颞下颌关节炎的症状。. 本研究的目的在于揭示Sh3pxd2b基因突变引起颅颌面部多器官疾病的表现及致病机制，有助于阐明颅颌面畸形各种表现的病理生理机制，为颌面部生长发育的深入研究提供了依据，同时提出合理假设，对已发生的多器官畸形疾病进行阻断和治疗。