基于定向调节肠道益生菌群改善肝纤维化进程的研究

The latest research shows that the composition of intestinal microecology is closely related to the development of liver diseases. However, the relationship between gut microecology and liver fibrosis is still unclear. Our study will focus on gut microecology variation in mice with liver fibrosis by testing metagenomics, according to the variation adjust gut microecology. First, to screen the significant intestinal bacteria correlating with liver fibrosis, we compare the difference of gut microecology between the mice with liver fibrosis and normal mice by the second -generation sequence. Second, we will transplant the different bacteria into the liver fibrosis in mice to reduce the disease; Third, we will use the transcriptome, proteome and molecular assays to explore the specific molecular biological mechanism of intestinal probiotics in affecting the liver function. This research will provide a theoretical basis for the new therapeutic target of liver fibrosis and a new idea for the molecular diagnosis and early prevention of liver disease.

国内外最新研究表明，肠道菌群的构成与肝脏病变的发生和发展密切相关。然而，对于肝纤维化这一我国高发肝病，尚缺乏足够深入的研究揭示各菌种与病变之间的因果关系以及相关的分子机理。本课题拟以肝纤维化为研究目标，根据元基因组学理论系统性的研究各菌种在肝纤维化模型小鼠肠道内的变化，从而对肠道菌群进行定向调节。本课题将着力于1）将肝纤维化小鼠和正常小鼠进行对比，运用二代测序技术，筛选出与肝纤维化存在显著相关性的肠道菌种；2）将筛选出的益生菌转入模型小鼠的肠道中，大幅提升其在肠道菌群中的比重，并检测益生菌转入后肝纤维化的发展是否出现减缓和逆转；3）通过转录组、蛋白组和分子生物学实验，深入探究肠道益生菌影响肝脏功能的具体分子生物学机制。本课题的成果将为今后发现肝纤维化的新治疗靶点提供理论基础，并为开发治疗肝纤维化的微生物制剂指明具体方向，同时为肝脏疾病的分子诊断和早期预防提供一条新思路

肝纤维化（Liver Fibrosis）的发生是由于各种慢性肝病进展中肝内纤维生成与降解失衡，致使肝脏内纤维结缔组织异常增生并过度沉积。肝纤维化作为肝脏的一种硬化前状态，是慢性肝病发展至肝硬化，进而恶化成肝癌的必经阶段。此阶段肝脏组织结构异常较轻微，肝功能尚未彻底受损，通过治疗有可能恢复正常。而肝纤维化一旦发展成肝硬化，由于血管结构被破坏，肝功能受损严重，肝脏机能很难恢复正常，且转化成恶性肝癌后更加难以治愈，直接威胁患者的生命。我国作为肝硬化和恶性肝癌高发国家，投入必要的资源研究肝纤维化的新疗法，不仅具有重大的科学意义，更重要的是为肝癌和肝硬化的早期干预提供新方法，具有深远的社会意义和广阔的应用前景。本课题从肠道微生物构成变化为出发点，首先得出了肝纤维化小鼠和正常对照小鼠在肠道菌群上存在显著差异；在实验中发现罗斯拜瑞氏菌对肝纤维化的治疗作用，证明筛选内源性差异菌定向移植到肠道调节，改善肝纤维化是有作用的。通过结合高通量测序和分子生物学实验揭示肝纤维化的发病机理，为阐明该病发病机制提供了新的视角，并为今后开发基于益生菌的肝纤维化新疗法完善研究基础。