手性农药氟氯菊酯在小鼠中选择性富集、代谢及内分泌干扰机理研究

手性现象广泛存在于自然界中，不同对映体在生理、毒理、生化等方面往往存在选择性。现有的研究已经证明拟除虫菊酯类手性农药对映体有着不同的杀虫活性和环境行为，而在哺乳动物内的富集、代谢以及内分泌干扰活性上也极可能存在显著差异。本项目以目前广泛使用的手性拟除虫菊酯类农药氟氯菊酯为材料，拆分制备获得对映体，系统分析对映体在小鼠内的选择性降解、富集以及代谢路径和规律；并用不同的对映体对胚胎期、哺乳期及青春发育期的小鼠进行暴露，以解明对小鼠生殖系统发育的干扰是否存在发育阶段的差异性。另外，本研究将应用基因芯片和蛋白质组学的方法研究对映体对生殖器官的全基因和蛋白表达的影响，以期解析不同对映体对小鼠产生内分泌干扰作用的调控网络的对映体选择性，探讨不同对映体在转录和翻译水平影响生殖系统的新机制。通过该项目的实施可以为我国相关手性农药的生产和使用提供理论基础和参考，为手性农药的健康风险评估提供科学的依据。

手性现象广泛存在于自然界中，手性化合物的不同对映体在生理、毒理等方面往往存在选择性差异。现有的研究已表明手性农药不同对映体有着不同的杀虫活性和环境行为，而手性拟除虫菊酯类农药作为环境内分泌干扰物，在内分泌干扰活性上也可能存在对映体差异。本研究以目前广泛使用的氟氯菊酯为材料，利用高效液相制备色谱分离获得不同对映体，然后分别用不同浓度的对映体分别暴露不同发育阶段的小鼠，从生理（组织以及激素浓度）、内分泌系统相关基因的表达（如睾酮合成的关键基因以及基因芯片等）、蛋白质表达等方面评估不同对映体对小鼠内分泌系统干扰的差异。从生理和分子水平的研究结果显示氟氯菊酯具有较强的内分泌干扰效应，能够影响激素合成通路关键基因的表达并能导致血液和睾丸中睾酮含量的下降，并且在对映体水平上1S-cis-氟氯菊酯比1R-cis-氟氯菊酯具有更强的内分泌干扰性。从发育阶段上看，对青春发育期小鼠直接暴露影响更为明显。另外，母鼠在妊娠期暴露对子代雄性小鼠的内分泌系统也有较强的干扰效应并且呈现明显的对映体差异。此外，实验也表明1S-cis-氟氯菊酯比1R-cis-氟氯菊酯对小鼠的免疫系统和抗氧化系统也具有较大的影响。以上研究结果说明不同菊酯类农药的不同对映体对小鼠的生殖系统存在较大的差异。本研究结果为手性拟除虫菊酯类农药的生产、使用及毒理评估提供依据。在本项目的资助下，目前已经发表和录用SCI论文11篇，培养研究生4名。