一种基于双频超声的深部经颅高空间分辨率聚焦电刺激方法研究

Noninvasive transcranial electrical stimulations has been widely applied to the cognitive sciences and the therapy of neuropsychiatric disorders an important technology for nerve regulation. But the simulations are difficult to be implemented for the brain network and cognition with high precision, the targeted brain disease therapy and the deep brain stimulation due to lack of localizability and focalization. In this project，a novel noninvasive focused-electric-stimulation method with high spatial resolution for deep brain region has been proposed based on the magneto-acoustic effect and the difference frequency electric current. In the proposed method, two focused ultrasound with slightly different frequencies intersect in static magnetic field and induce a difference frequency i.e low frequency electric current based on the magneto-acoustic effect. It could achieve the spatial resolution <1mm in deep brain tissue. In this project, the magneto-acoustic model of the dual-frequency focused ultrasound will be built; the vector distribution of the difference frequency electric current will be analyzed; the key techniques of the novel method will be solved and validated with lots of experiments; besides, the physiological effects of the difference frequency electric stimulation will be analyzed and verified by in vivo experiments. This proposed method and techniques will play an important role in the potential application for the precise targeting in basic research and clinical therapy.

无创经颅电刺激作为重要的神经调控技术被越来越多地应用于脑功能认知及脑神经精神疾病的研究和治疗。然而现有无创经颅电刺激技术缺乏定位性和聚焦性，难以在精准脑网络和脑功能研究、精准脑疾病治疗和脑深部刺激等方面开展应用。本申请基于磁声耦合理论与电流差频技术，提出一种无创的可作用于深部脑区的高空间分辨率高聚焦性经颅低频电刺激方法，该方法利用两个不同频率超声换能器发射的聚焦声场，在磁场中产生双频耦合电流，于声场焦点交汇处混频获得空间分辨率小于1mm的差频（低频率）电流，可实现包括深部脑区在内的靶点刺激。课题重点研究双频聚焦声场与磁场的同步耦合理论，建立脑区靶点聚焦区域的差频矢量电流分布的分析方法，解决双频声场磁声耦合电刺激的关键技术并进行实验验证，明晰差频电流对脑神经调控的生理学效应。本课题的研究成果有助于推动精准脑科学研究与精准脑病治疗的深入开展，具有重要的方法学意义和应用价值。

基于双频超声的深部经颅高空间分辨率聚焦电刺激方法，首次结合了磁声耦合理论与电信号差频技术，使用双频相控阵换能器产生了高空间分辨的低频刺激电流。这种创新的刺激方法可在深部脑区无创的实现低频精准聚焦电刺激，为脑认知研究（特别是精准脑调控、脑功能分区等领域）及重大脑病的干预与精准治疗提供新方法和新技术，具有重要的研究价值和广阔的应用前景。. 本项目针对所提出的基于磁声耦合的双频超声高分辨经颅聚焦电刺激方法进行研究。建立双频多阵元磁声耦合刺激的数值模型，进行了单频与双频的参数仿真研究；设计定制双频64阵元线阵换能器，自主设计、搭建并完善双频磁声耦合聚焦刺激及场检测系统；建立双频超声经颅聚焦电刺激的靶点定位方法，对双频磁声刺激的声场及电场性能进行测试。包括单/双频换能器的声场及电场分布检测，验证了双频换能器的刺激靶点处混频确实能够获得稳定的差频刺激信号。并且，基于该双频磁声刺激系统进行了动物实验研究，验证了该刺激方法的可行性和有效性。进行了单频磁声刺激与单频超声刺激的对比实验研究，单频磁声刺激与双频磁声刺激的对比实验研究，对双频磁声刺激中的单频（高频）声场、差频声场（低频）以及差频电场对脑神经组织调控的调控效果及作用机制进行了初步探索。. 研究结果显示，双频磁声聚焦电刺激方法可以在5cm深的刺激靶点处产生空间分辨率小于2mm的5kHz的差频电刺激信号；相对单频激励，双频激励不仅可以差频出低频刺激信号，还可以提高靶点声强，进一步减小靶点的焦域体积、提高神经刺激的空间分辨率。进一步，验证了双频磁声方法刺激小鼠运动皮层调控神经功能的有效性。通过与相同条件下双频超声刺激与单频磁声刺激的对比，发现双频超声刺激诱发的MEPs幅值更强，且响应更快，结合之前单频磁声与单频超声的实验结果，表明靶点处差频获得的低频电场相对于高频电场及低频声场显著提高了运动区的神经调控效果。. 本项目工作为无创神经调控领域提供了创新且实用的方法与技术，对脑科学及神经科学发展具有重要意义。