具有细胞核靶向的药物传递系统用于逆转肿瘤的多重耐药性

Multidrug resistance (MDR) is a major problem in cancer chemotherapy. Directly delivering drug-loaded vehicles into the nucleus of MDR cancer cells through nucleopores is an efficient strategy to bypass drug-resistant barriers. In this project, we will develop a size changeable polymer micelle system with a dual-shell for combating drug resistance in MDR cancer cells. We anticipate that the micelle system holds such advantages: (1) high stability in blood circulation, charge reversal and size increase in response to the acidic pH once accumulated at the tumor interstitium, which promotes in tumor cell penetration together with the assistance of cell penetrating peptides (CPPs); (2) deshield of the positively charged shell triggered by excess glutathione (GSH) in the cytoplasm, resulting in the decrease of micellar size, and nuclear entry will take place results from the recognition of nuclear pore complexes (NPCs)-related proteins to nuclear localization signal (NLS); (3) the drug will be released intranuclearly to avoid the P-glycoprotein (P-gp) pump. We present a rational design for the direct delivery of nanocarriers into the nucleus to reverse the multidrug resistance of tumor, which results in an effective cancer treatment.

多重耐药性(MDR)是肿瘤治疗中的一个主要难题，将载药系统通过核孔直接传递进入MDR肿瘤细胞的细胞核是躲避耐药屏障的有效措施。本项目中，我们将构建一种具有双层外壳、尺寸可变的聚合物胶束体系用于逆转MDR肿瘤细胞的耐药性。我们期望这一给药系统具备以下特征：(1)在血液循环过程中保持高度稳定性，在肿瘤组织的弱酸性环境下反转表面电荷，并在穿膜肽(CPPs)的协助下被肿瘤细胞摄取；(2)在细胞质内高浓度谷胱甘肽(GSH)的刺激下脱落带正电荷的外壳，转变为尺寸小于核孔的胶束，通过核孔复合物(NPCs)相关蛋白对胶束表面核定位信号(NLS)的识别进入细胞核；(3)药物在细胞核内被释放，避免被P-糖蛋白(P-gp)泵出。我们通过对纳米载体的合理设计构建出可直接靶向细胞核的药物传递系统，该体系可逆转肿瘤的多重耐药性，从而达到有效治疗癌症的目的。

研究基于多功能纳米载药系统在耐药肿瘤及中风治疗方面的应用，主要成果包括：(1) 在高分子纳米胶束中载入π-π堆积的阿霉素（DOX）和10-羟基喜树碱（HCPT）治疗MDR肿瘤，通过双药π-π堆积的作用逃避细胞膜药物运输蛋白的泵出，进而扩散至细胞核来诱导细胞凋亡，并在协同化疗的基础上联合光动力疗法进一步增加MDR肿瘤的治疗效果；(2) 控制纳米载体的尺寸以协助药物穿过血脑屏障、增加药物在脑缺血部位的传递效率以提高中风治疗效果，解决了小尺寸粒子易被体内清除、大尺寸粒子无法透过生理屏障的矛盾；(3) 为精准控制药物在肿瘤细胞内的释放并实时监测药物的释放过程，研发了一种具有荧光共振能量转移效应的纳米药物载体，通过荧光颜色的变换可有效判断药物在小鼠体内的释放程度。本项目设计的多功能纳米载体对于癌症及中风的诊断和治疗具有重要的研究意义及潜在的应用价值。项目三年的实施过程中，共发表SCI论文11篇，其中影响因子大于20的论文2篇，影响因子大于10的论文7篇。项目负责人与美国的多所高校建立了合作关系。项目培养研究生3名。