SU11248联合IL-15的抗肿瘤作用及抗肿瘤免疫机制研究

针对异常信号传导途径的分子靶向治疗是近年来抗癌治疗的亮点，由于该类药与其它抗癌药物有明显不同的作用机制和毒副反应，因此值得探寻其联合应用模式。分子靶向新药SU11248能产生抗肿瘤及抗肿瘤血管作用，最新研究提示它还能减少荷瘤机体内免疫调节细胞和髓源性抑制细胞数量并抑制其功能，是联合免疫疗法的理想药物。IL-15是近年来发现的一种具有广谱、正向免疫刺激作用的细胞因子，能协助诱导免疫应答，维持免疫记忆。本课题通过联合SU11248与IL-15以探寻二者的合理联合：通过SU11248的抗肿瘤作用释放肿瘤抗原，并减少免疫抑制细胞为抗肿瘤免疫反应的建立扫除障碍，加上IL-15对免疫应答和免疫记忆的辅佐作用，可能激发机体建立长期持久的抗肿瘤免疫反应。因此，该两药联合在理论上有合理性，且分子靶向治疗与免疫疗法的联合应用报道尚少，有较好的新颖性、可行性和研究价值，是一种值得探索的新的抗肿瘤综合治疗模式。

本课题主要研究了抗血管小分子靶向药Sunitinib与细胞因子IL-15联合用于抗肿瘤治疗，探讨了其联合抗肿瘤的作用机制以及抗肿瘤免疫反应的建立机制，以期望建立一种分子靶向药物与免疫疗法联合的一种新的肿瘤综合治疗模式。.我们用Sunitinib口服制剂和重组小鼠IL-15的真核表达质粒pORF9-mIL-15对小鼠Lewis肺癌肿瘤模型进行处理。将小鼠荷瘤后分组（对照生理盐水NS组，Sunitinib组，IL-15组，Sunitinib+IL-15组），Sunitinib采用对小鼠进行灌胃的方式，IL-15的使用采用瘤内注射重组小鼠IL-15的真核表达质粒pORF9-mIL-15。观察各组肿瘤生长和小鼠生存情况。通过TUNEL染色评估各组肿瘤细胞凋亡情况；通过51Cr释放实验检测各组小鼠细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性的情况；淋巴细胞亚群的检测通过流式细胞分析完成。.在小鼠Lewis肺癌肿瘤模型中，与对照NS组相比，单独使用IL-15似可产生轻微的抗肿瘤作用，但并无统计学差异；单独使用Sunitinib能产生明显的抗肿瘤作用；而Sunitinib联合IL-15导致更强的抗肿瘤效应，联合治疗组肿瘤体积明显小于NS组，Sunitinib组和IL-15组（P<0.05）。协同系数Q>1证明了Sunitinib和IL-15有协同抗肿瘤效应。同样，Sunitinib联合IL-15组小鼠的生存期比其它组小鼠也明显延长（P<0.05）。在Sunitinib联合IL-15治疗组小鼠的肿瘤中，凋亡细胞也明显多于其它组。另外Sunitinib加IL-15联合治疗组小鼠CTL反应明显增强，从而提示Sunitinib联合IL-15引起更强的抗肿瘤效应。在联合治疗组小鼠的脾脏中，CD8+CD44+记忆T细胞比例明显增加，CD4+FoxP3+调节性T淋巴细胞（Treg）及CD11b+Gr-1+的髓源性抑制细胞（MDSC）比例明显下降。.本研究表明，Sunitinib联合IL-15能产生更强的抗肿瘤作用。肿瘤细胞凋亡的增加，免疫抑制细胞的减少以及CTL免疫反应的产生可能是联合抗肿瘤作用的主要机制。本研究为分子靶向治疗联合免疫治疗的综合治疗提供了新思路，为Sunitinib与IL-15的进一步联合应用研究提供了基础。