雷帕霉素通过mTOR通路介导下调VEGFR-3抑制淋巴管生成的分子机制研究

淋巴管生成在恶性肿瘤的侵袭和转移过程中起着至关重要的作用。本申请者前期研究工作发现雷帕霉素可抑制IGF-1诱导的淋巴管生成，下调IGF-1增加的VEGFR-3蛋白表达，提示mTOR信号通路可能通过调节VEGFR-3信号而调控IGF-1介导的淋巴管生成。为此，本课题拟以体外培养转化的淋巴管内皮细胞为对象，明确VEGFR-3信号通路在雷帕霉素抑制淋巴管生成中的作用，深入探索雷帕霉素下调VEGFR-3蛋白表达的作用机制；接着进一步解析雷帕霉素对淋巴管内皮细胞mTOR复合物mTORC1和mTORC2中关键信号分子Raptor和Rictor及下游信号分子S6K1、4E-BP1、AKT功能状态的影响及与VEGFR-3蛋白表达的作用机制，旨在综合阐明mTOR通路与VEGFR-3淋巴调控通路的相互作用关系，从而为mTOR抑制剂雷帕霉素及衍生物抗淋巴管生成治疗及肿瘤转移治疗提供新思路和理论依据。

淋巴管生成在恶性肿瘤的侵袭和转移过程中起着至关重要的作用，本研究证实了mTOR抑制剂雷帕霉素体外可抑制淋巴管的生成。本项目前期研究工作发现雷帕霉素可抑制IGF-1诱导的淋巴管生成，下调IGF-1增加的VEGFR-3蛋白表达。在此基础上，本项目工作以体外培养转化的淋巴管内皮细胞为对象,深入研究雷帕霉素抑制淋巴管生成的分子机制，明确VEGFR-3受体通路在雷帕霉素抑制淋巴管生成中的作用；进一步探索雷帕霉素下调VEGFR-3蛋白表达的作用机制；并解析mTOR激酶活性与VEGFR-3蛋白相互作用及在淋巴管生成中的的作用机制。该研究不仅综合阐明mTOR通路与VEGFR-3淋巴调控通路的相互作用关系，而且为mTOR抑制剂雷帕霉素及衍生物抗淋巴管生成治疗及肿瘤转移治疗提供新思路和理论依据。