TLR3或TLR8介导的GLUTs 和MCTs表达变化对神经元存活的影响及其机制

本项目以体外培养的野生型、Toll样受体3（TLR3）或Toll样受体8（TLR8）基因缺失型小鼠神经元为研究对象，观察HIV双链RNA（dsRNA）或单链RNA（ssRNA）与TLR3或TLR8相互作用，是否影响神经元表达葡萄糖转运体（GLUT3、GLUT6、GLUT8）和单羧酸转运体（MCT1、MCT2），继而影响神经元赖以生存的摄取葡萄糖和利用乳酸等能量代谢活动及其存活，检测神经元脂筏中重要接头蛋白和信号分子的表达及分布，探讨TLR3或TLR8介导GLUTs和MCTs表达变化的相关信号转导通路，目前未见相同研究报道。本项目的研究将有助于深入阐明HIV相关性痴呆（HAD）的发病机制，为此类疾病的预防和治疗提供新的思路。

本课题主要研究了Poly(I:C)（TLR3配体）和R848（TLR7/8配体）对体外培养的胎鼠皮质神经元表达葡萄糖转运体（GLUTs）和单羧酸转运体（MCTs）及神经元存活的影响，并探讨了Poly(I:C) 或R848通过TLR3或TLR7/8影响神经元GLUTs和MCTs表达的机制，目前尚未见相同研究报道，以期探明TLR3和TLR7/8激活是否影响GLUTs和MCTs表达，从而引起神经元能量代谢障碍而导致死亡。主要获得以下结果。 .1. 体外培养的C57BL/6胎鼠皮质神经元经Poly(I:C)或R848刺激后，能够通过激活Toll样受体TLR3或TLR7/8影响神经元细胞的存活，并且导致神经元细胞凋亡。.2. Poly(I:C)能够通过激活TLR3下调神经元细胞GLUT3、GLUT8和MCT2的表达，R848可通过激活TLR7/8上调神经元细胞GLUT3和MCT2的表达。.3. TLR3通过NF-κB信号转导途径下调神经元细胞GLUT3、GLUT8和MCT2的表达，并可能与诱导IFN-β、IL-6产生有关。. 本课题研究结果提示，TLRs在诸如神经元等非免疫细胞中不仅仅介导固有免疫，还可能参与调控神经元葡萄糖和乳酸转运等能量代谢活动，拓宽了我们对TLRs功能的认识，为深入阐明中枢神经系统疾病的病理机制和进一步寻求有效的治疗方法提供了新的视角和实验依据。.