协同分子靶向治疗对前列腺癌雄激素抗性形成的抑制作用及机理研究

Anti-androgen therapy is still now the mainstay of anti prostate cancer(PC) treatment method. Previous research revealed that inhibtion of IGF1R or EGFR family receptors could all augment the effect of anti-androgen therapy via inhibition of PI3K/AKT and MAPK pathways. However, inhibition of any one of EGFR or IGF1R could reciprocally activate the other receptor, and thus attenuate this molecular targeting effect. Our previous research found that co-inhibition of EGFR and IGF1R could synergisticly inhibit PI3K/AKT and Ras/Raf/MAPK pathways activation.Its effect is more than the mathmetical addition of the inhibitive effect of the two receptors. Therefore,in this research, we planned to inhibit EGFR family receptors and/or IGF1R in androgen dependent PC cell line and xenograft. Then deprive the cell and xenograft of androgen. And observe whether co-inhibition of both receptors could synergistically inhibit HRPC transition by synergistic inhibition of PI3K/AKT and Ras/Raf/MAPK pathways and pathological androgen receptor activation. This project could possibly provide fundation for clinical combined adjuvant molecular targeting therapy of hormone therapy for PC.

抗雄激素治疗是目前前列腺癌（PC）治疗的最主要方法。以往的研究发现抑制EGFR或IGF1R均可通过抑制PI3K/AKT和MAPK信号通路的激活,抑制PC的激素抗性前列腺癌（HRPC）转化。但长时间抑制IGF1R或EGFR家族信号通路之中的任何一个均可反馈激活另外一个通路，因此单一抑制EGFR或IGF1R对抑制PC的HRPC转化效果不好。我们在以往的研究中发现在PC中联合阻断EGFR和IGF1R在抑制PI3K/AKT和MAPK的激活方面具有协同效应，出现了"1+1>2"的效果。因此本研究拟在PC细胞和动物模型中联合阻断IGF1R和EGFR，而后去除雄激素，观察与单独阻断相比，联合阻断是否可以通过在抑制PI3K／AKT和MAPK信号通路的激活方面的协同作用而协同抑制AR的病理激活，由此抑制HRPC的产生，并研究此种协同抑制可能的相关机理。为临床内分泌治疗的辅助联合分子靶向治疗奠定理论基础。

抗雄激素治疗是目前前列腺癌（PC）治疗的最主要方法。以往的研究发现抑制EGFR或IGF1R均可通过抑制PI3K/AKT和MAPK信号通路的激活,抑制PC的激素抗性前列腺癌（HRPC）转化。但长时间抑制IGF1R或EGFR家族信号通路之中的任何一个均可反馈激活另外一个通路，因此单一抑制EGFR或IGF1R对抑制PC的HRPC转化效果不好。故本研究在PC细胞和动物模型中联合阻断IGF1R和EGFR，而后去除雄激素，观察与单独阻断相比，联合阻断是否可以通过在抑制PI3K／AKT和MAPK信号通路的激活方面的协同作用而协同抑制AR的病理激活，由此抑制HRPC的产生，并研究此种协同抑制可能的相关机理。我们在本研究中成功建立了雄激素抗性转化的前列腺癌细胞和动物模型，并保留转化过程的中间细胞系。而后通过此激素抗性不断转化的细胞和动物模型，研究此转化过程中不同雄激素抗性的PC细胞对于EGFR和IGF1R抑制剂的反应性，并与联合阻断此二受体通路的效果进行比较。通过本研究首次发现：（1）联合阻断EGFR和IGF1R可以协同抑制PC细胞激素敏感性转化的发生过程。（2）联合阻断对激素敏感性转化的协同抑制，是通过抑制由抑制EGFR引起的IGF1R的磷酸化，和抑制由抑制IGF1R引起的EGFR磷酸化造成的；（3）联合阻断对激素依赖性转化的协同抑制，与PI3K/AKT和MAPK通路有关；我们的研究成果证明了联合阻断EGFR和IGF1R在抑制PC细胞激素敏感性转化方面具有协同作用，并初步探讨了其相关机理。为临床联合应用EGFR和IGF1R抑制剂治疗激素敏感性PC的激素敏感性转化，提供了重要理论基础。