晚期肺腺癌基于代谢组学的化疗疗效预测模型建立及其相关机制研究

Pemetrexed-platinum chemotherapeutic doublet, due to its promising efficacy and a favorable toxicity profile, has become a standard schedule as the first-line treatment for advanced adeno-NSCLC. Nevertheless, the response rate of this preferred regimen is only about 30-40%, thus it is critical to find personalized chemotherapeutic agents for patients to achieve the best therapeutic effect and reduce the financial burden caused by futile treatment. While the relative expression level of pemetrexed-targeted enzymes could not provide an early indication of response with a satisfied accuracy, metabolomics, might offer appropriate strategies for better understanding the process and mechanism of drug metabolism in vivo. Based on the predictive model established previously, we are going to enroll more specimens to validate the model and select the biomarkers associated with the hallmark of this chemotherapeutic regimen. Besides, we are going to invest the potential mechanism and offer potential strategies to reverse drug-resistance.

培美曲塞联合铂类因其毒副反应小，疗效好的特点，已成为晚期肺腺癌的首选化疗方案。即便如此，培美曲塞/铂类化疗方案有效率仅为30-40%左右，如何筛选合适的患者应用合适的化疗方案，获取最佳疗效，减少无效治疗所带来的经济负担，是亟待解决的重要科学问题之一。既往研究显示仅检测培美曲塞作用通路的关键酶表达并不能预测患者对含培美曲塞方案的疗效，而代谢组学的研究可更加全面深入的解析化疗药物在体内代谢的过程与机制。我们的前期工作已初步建立晚期肺腺癌培美曲塞/铂类疗效预测模型。在此基础上，拟扩大样本量，验证分子预测模型，并筛选与化疗疗效相关的分子标志物，通过代谢通路分析探索其中的分子机制，提出可能逆转耐药的策略，为个性化化疗提供依据。

肺癌的发病率和死亡率在恶性肿瘤中位居前列，呈逐年上升趋势。Ⅲa期非小细胞肺癌是一组异质性较大、在多学科治疗中最为复杂、最具争议和挑战性的疾病。该组患者临床疗效不佳，5年生存率仅为15%-23%。对于可接受根治性手术的患者，在完成手术后规范的辅助化疗和放疗后，即进入观察随访期。然而，多项前瞻性Ⅲ期随机临床研究显示，尽管该类患者接受了新辅助化疗+手术或同步放化疗，其中位生存期仅有16.4~23个月，也就是说，在术后2年内，超过50%的患者均出现了疾病的复发进展，甚至死亡。如何及时发现可能的复发或转移，尽早开展相应的个体化综合治疗，改善Ⅲa期患者的预后，是亟待解决的重要问题之一。肿瘤相关循环游离DNA和CTC的动态监测，有助于尽早发现肿瘤复发转移的征象。根据CTC和循环游离DNA等监测指标建立可切除性Ⅲa期(N2)NSCLC根治术后复发预测模型，有可能极大改善该类患者的预后。