基于介孔SiO2的多功能肿瘤光热诊疗体系的构建及其多模式治疗研究

This project innovatively proposes a concept for the design and synthesis of composite materials which consist of MoS2 and mesoporous silica nanoparticles (MSNs) at the nanoscale. The design can integrate the excellent photo-thermal conversion capacity of MoS2 and the large pore volume, favorable dispersibility, and admirable biocompatibility of SiO2 into one formulation. Initially, due to the solubility differences of precursors in different solvents, MoS2 will be synthesized by using the in-situ solvo-thermal reaction within the pore structure of the sol-gel synthesized MSNs and MSN-SH. Then, the products will be surface functionalized with PEG and RGD to improve their colloidal stability and tumor targeting ability. In addition, the pore structure of MSNs and MSN-SH will render the composite nanomaterials with controlled drug release ability, while the MoS2 will endow them with excellent tumor photoacoustic imaging and phototherapy performance. Therefore, SiO2/MoS2 and MoS2/SiO2/MoS2 composite nanomaterials can act as efficient therapeutic agents for imaging guided and combined photothermal and chemotherapy of tumor. Furthermore, the photothermal transformation of MoS2 under the NIR laser irradiation is expected to promote the release of DOX and enhance the tumor chemotherapy effect. The biocompatibility, multi-modal tumor therapy capacity of the nano-platform will be evaluated from perspectives of molecules, cells and animals. The launching of this project will provide a novel strategy for the design of MoS2 and SiO2 based nanoplatform for efficient tumor diagnosis and treatment.

本项目拟设计一种可在纳米尺度上实现MoS2与介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）复合的新工艺，以将MoS2的光热转换特性与MSNs的高孔容、分散性和生物相容性好等优点整合为一体。首先，基于前驱物在不同介质中的溶解度差异，在溶胶-凝胶法制备的MSNs和MSN-SH孔道内溶剂热合成MoS2。然后，对复合纳米材料进行PEG和RGD修饰，以提高其胶体稳定性和肿瘤靶向能力。MSNs和MSN-SH的孔道结构将赋予复合纳米材料药物控释能力，MoS2则赋予其肿瘤光声造影及光热治疗性能，从而实现导航下的光热治疗/化疗联合治疗。此外，在NIR激光辐射下，MoS2纳米片光热转换产生的热量可促进DOX的释放，有望提高肿瘤的化疗疗效。本项目拟分别从分子、细胞及动物水平分析材料的生物安全性及其肿瘤靶向多模式诊疗效果和机制，相关研究成果将为设计基于MoS2和SiO2的高效肿瘤诊疗平台研究开辟新思路。

在本报告中，我们将对在项目资助下开展的系列研究工作进行总结：分别是超小MoS2的制备及含MoS2纳米片PVA微球的研制，基于MoS2-聚乳乙酸共聚物（PLGA）复合微纤维的制备及其肿瘤术后治疗应用，二维过渡金属硫化物（MS2-Fe2O3-PVP，M = Mo，W）复合纳米材料的制备及降解性能评价，MoS2-PVP纳米颗粒的制备及多模态肿瘤治疗应用，介孔二氧化硅负载MoS2的制备方法与应用，MoS2纳米片基纳米团簇的制备及近红外激光-热转换研究，和功能复合水凝胶的设计及其肿瘤治疗应用研究等。本报告报道了一种“由外及内”合成SiO2/MoS2纳米材料的方法。合成的SiO2/MoS2纳米材料具有良好的稳定性和生物相容性光热杀死肿瘤，并且能促进DOX的化疗治疗肿瘤的功效，可以高效地杀死肿瘤，愈后无复发。材料和药物的利用率得到大幅提高的同时，降低了对正常组织和脏器的损伤，有效地弥补了静脉注射和瘤内注射的不足。报道了一种用静电纺丝机制备多功能包覆有化疗药物和光热材料的PVA纳米球的方法，将MoS2纳米片和DOX被疏水性PLGA滞留在肿瘤部位，所以只有极少的MoS2纳米片扩散到体液循环中，保证了MoS2纳米片和DOX的安全应用。提供了一种可降解的二维过渡金属硫化物复合纳米材料的制备方法，由于MS2（M = Mo，W）M元素和Fe3+之间存在着内源性的氧化还原反应，使得MS2复合纳米材料具有良好胶体稳定性及生物可降解性，可降低材料对机体的毒副作用，提高长期生物相容性。合成了一类具有良好胶体稳定性的MoS2 NPs。这种MoS2具有更多的药物负载位点，可以以7 %-72 %的可调负载率有效负载DOX，在近红外范围内光吸收能力较好，光热转换性能优异，光热转换效率为37.5%。选择海藻酸钠作为载药基质，吡咯作为光热材料单体，利用铁离子既能使吡咯聚合，又能与海藻酸钠发生离子交换成胶的双重特性制备复合凝胶。总之，在本项目资助下，我们设计了系列具有良好的生物相容性的多功能纳米平台，具有一定临床应用价值。本项目相关成果将有助于研究者合理设计基于纳米体系的无机/有机复合多功能纳米材料，实现在生物医学上的应用，特别是高效的肿瘤诊断治疗。