生长抑素II型受体镇痛作用的机制研究

Neuropathic pain is common and severe chronic pain originating from peripheral nerve injury. In our previous work, we found that Octreotide(Oct) ,the somatostatin(SOM) analogue as well as the specific agonist of somatostatin receptor-2 (SST2), potentially inhabits neuropathic pain.Based on the previous results, SST2 receptors may be related to the analgesic effect of SOM. In this research, we aimed at detecting the changes of painful behavior and differential expression of neuropeptide as well as important signal transduction molecules that were of relevance in neuropathic pain on the basis of spared nerve injury model. Furthermore, the inhibitory effect of p38MAPKs pathway and the differential expression of some important molecules related to SST2 were examined as well as the regulation of neuroplasticity after the SST2 agonist and antagonist treatment to elucidate our current hypothesis mechanisms of the analgesic function of SOM-SST2 that may offer a new and effective target for the treatment of neuropathic pain.

神经病理性疼痛是慢性疼痛中普遍发生的一种病理症状，外周神经损伤是诱发神经病理性疼痛的原因之一。本研究前期发现生长抑素II型受体（SST2）激动剂-奥曲肽（Oct），对神经病理性疼痛具有镇痛作用。本项目在此基础上，拟基于神经损伤诱发的病理性疼痛模型，观察奥曲肽（Oct）处理后，内源性生长抑素（SOM）及其SST2受体的表达和功能的变化；通过检测SST2特异性激动剂和拮抗剂的处理对小鼠疼痛行为学的影响和背根神经节（DRG）神经元内，SST2对内源性致痛系统--p38 MAPK信号通路的拮抗作用以及与SST2相关分子的差异表达情况，探究此过程中神经元的可塑性调节机制，以而论证SOM通过作用其SST2受体发挥镇痛作用的假说；继而探讨其调节神经病理性疼痛的分子机制，为防治或研发新型镇痛药提供新策略。

结题摘要：用于研究神经病理性疼痛的实验动物模型因其制作过程复杂，不易大规模施行药理学实验的研究，而我们研究前期发现生长抑素II型受体（SSTR2）激动剂-奥曲肽（Oct），对神经病理性疼痛具有镇痛作用。在研究SSTR2镇痛作用研究中，我们首先优化了神经病理性疼痛实验模型。采用小鼠坐骨神经夹捏损伤(Pinch nerve injury, PNI)模型和小鼠热板、机械刺激、丙酮冷刺激、辐射热刺激等综合评价此模型，以及基于此模型SSTR2受体参与镇痛作用的效果极其作用机制；结果显示SSTR抗体（拮抗剂）有明显的增加伤害性刺激痛的作用，显著的降低机械疼痛阈值（痛敏），呈时间和剂量梯度关系。在PNI模型药理学和SSTR2抗体给药后疼痛行为学实验显示，PNI模型在术后的2周（14天）内均有疼痛行为学的变化。SSTR2抗体能显著降低机械性刺激疼痛阈值，甚至出现自残等严重的疼痛行为；给药后疼痛信号通路相关的ERK蛋白上调，Bax蛋白下调。在奥曲肽（Oct）镇痛作用机制研究中，1）镇痛分子靶点研究: SSTR2受体激动剂对小鼠的机械阈值的降低有明显的缓解作用，同时冷刺激阈值以及触刺激均有明显的改善作用。 2）疼痛信号通路研究显示：在坐骨神经结扎损伤动物模型中，p38蛋白表达增加；而在坐骨神经夹捏损伤动物模型中，SSTR2抗体（拮抗剂）在DRG水平抑制 Bax等参与的细胞凋亡通路，促进致痛因子ERK等蛋白表达，与所获激动剂实验结果相互佐证。本课题完成了预定的实验研究计划，达到了预期的研究目标；研究结果一方面为SSTR2发挥调控神经病理性疼痛的镇痛作用的新药研发提供新策略；另一方面通过优化实验模型，建立了适合神经病理性疼痛药理学实验的新模型，为临床前大规模动物实验提供了新实验工具和支撑。 辅助培养3名研究生，发表4篇相关的较高水平的SCI学术研究论文并且参加1次国际学术会议并做学术墙报展示。