洛伐他汀对三阴性乳腺癌细胞糖代谢的影响及机制研究

Cell metabolic changes caused by drug intervention are important clues to elucidate the mechanism of drug action. They also help to further clarify the real target of the drug. Our preliminary studies have shown that the natural compound lovastatin could: 1)selectively inhibit the proliferation and induce apoptosis of triple-negative breast cancer cell Lines such as MDA-231 cells , while the effect on non-triple negative breast cancer cells is not obvious ; 2) down-regulate the level of lactate in MDA-231 cells; 3) suppress the protein level of HIF-1α in MDA-231 cells. Since HIF-1 plays a key node role in tumor hypoxia adaptation and metabolic reprogramming，we hypothesize that lovastatin can inhibit glycolysis of breast cancer cells by down-regulating the protein level of HIF-1α. This project intendes to study the effects of lovastatin on glucose metabolism in human triple-negative breast cancer cell lines and the involved molecular mechanisms, especially the effects and mechanisms on glycolysis. Implementation of this project will provide an important experimental and theoretical basis for pushing forward the clinical use of lovastatin as a natural anti-breast cancer drug.

药物干预引起的细胞代谢变化是阐明药物作用机理的重要线索，有助于进一步明确药物作用的真正靶点。我们研究发现，天然化合物洛伐他汀（LV）能够：1）选择性抑制三阴性乳腺癌细胞MDA-231等的增殖并诱导其凋亡，而对非三阴性乳腺癌细胞作用不明显；2）降低MDA-231细胞乳酸水平；3）下调MDA-231细胞中HIF-1α的蛋白水平。由于HIF-1在肿瘤缺氧适应和代谢重编程中起到了一个关键的节点分子的作用，我们推测LV通过下调HIF-1α的蛋白水平而发挥其对乳腺癌细胞糖酵解的抑制作用。本项目将研究LV对三阴性乳腺癌细胞糖代谢的影响，并探讨其影响三阴性乳腺癌细胞糖代谢特别是糖酵解的分子机制，为将LV作为抗乳腺癌的天然药物推向临床奠定坚实的实验和理论基础。

三阴性乳腺癌是预后最差的乳腺癌亚型。尽管现有治疗手段对其它类型的乳腺癌有较好疗效，但对于三阴性的乳腺癌由于缺乏有效的靶向治疗药物效果并不理想。因此，探索针对三阴性乳腺癌的药物是乳腺癌治疗学研究中一项非常紧迫的任务。洛伐他汀（Lovastatin, LV）是从食物如大米和山药经土曲霉菌（Aspergillus）或红曲霉菌（Monascus）发酵后产生的代谢产物中提取的天然化合物。近年来，LV 的抗肿瘤作用受到人们越来越多的关注。药物干预引起的细胞代谢变化是阐明药物作用机理的重要线索，有助于进一步明确药物作用的真正靶点。.在本项目中，我们的研究表明，在体外，洛伐他汀能够有效地抑制三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞糖酵解并诱导自噬，而对非三阴性乳腺癌的MDA-MB-453细胞作用不明显。具体分子机制涉及AKT-mTOR-HIF-1α、AMPK-mTOR-HIF-1α和Akt-GSK3β-VDAC等多条与糖酵解和自噬相关的信号通路。上述结果为进一步深入研究LV作用于三阴性乳腺癌细胞的分子机制及其作用的直接靶点奠定了坚实的实验基础，为将LV推向临床用于三阴性乳腺癌的治疗提供的新的思路。