诱导白色脂肪细胞褐变和调控脂肪组织代谢在莱菔硫烷抗肥胖中的作用及其分子机制研究

新近研究证实白色脂肪细胞可向褐色转分化（即褐变），获得燃烧脂肪的功能，细胞核因子相关因子2(Nrf2)/核呼吸因子1（NRF1）与PGC-1α/NRF1途径为诱导褐变的重要通路。目前存在的问题：白色脂肪细胞褐变在控制肥胖中的作用？皮下和内脏白色脂肪组织对褐变的敏感性是否不同？安全、有效的褐变诱导剂？褐变中Nrf2对PGC-1α有何影响？.我们前期研究发现莱菔硫烷（SFN）显著增加 3T3-L1白色脂肪细胞线粒体数量、上调褐色脂肪细胞特异性蛋白UCP1表达；而SFN是已知的Nrf2强活化剂。申请者设想SFN可诱导白色脂肪细胞褐变，作用机制为活化Nrf2/PPGC-1α/NRF1途径。.本项目拟通过细胞培养和动物实验研究SFN是否可诱导白色脂肪细胞褐变、增强细胞的糖脂代谢、调节细胞因子的分泌、抑制饮食诱导肥胖，分析不同部位白色脂肪细胞对褐变的敏感性。本项目将为肥胖防治提供新思路、开辟新途径。

近年来的研究发现，在寒冷暴露和肾上腺素能激动剂的作用下白色脂肪细胞可获得褐色脂肪细胞的表型，表现为线粒体数量增加和活性增强，该现象被称为白色脂肪细胞褐变；因褐变作用明显增强了细胞的生物产能、并对能量平衡调节产生了类似褐色脂肪细胞的积极作用，故而受到研究者的关注、并被认为可能成为控制肥胖的有效措施。本研究发现莱菔硫烷可增加成熟脂肪细胞的线粒体含量、增强线粒体酶活性、上调褐色脂肪细胞标志蛋白UCP1表达，诱导细胞褐变；Sirt 1/PGC-1α和Nrf2/ NRF1通路则参与介导莱菔硫烷诱导白色脂肪细胞褐变作用。. 莱菔硫烷处理显著上调白色脂肪细胞的葡萄糖运载体4、葡萄糖激酶、柠檬酸合酶的表达，增强葡萄糖摄取和氧化利用；同时明显上调脂质水解关键蛋白如激素敏感性脂肪酶 （HSL）的表达及其563位点丝氨酸的磷酸化，降低脂质水解抑制因子丝氨酸565和660位点磷酸化的HSL以及脂滴包被蛋白的表达，进而增强脂肪的水解；上调肉碱酰基转移酶1A和柠檬酸合酶的表达、增强脂肪酸的氧化；抑制脂肪酸合酶、乙酰CoA羧化酶和乙酰CoA：二酰甘油转移酶的表达，降低脂肪酸的从头合成和再酯化。以上发现证实了褐变的脂肪细胞利用能源物质的能力明显增加，从能量的储存库向燃烧能量的器官转变。实验动物研究证明，莱菔硫烷显著改善高脂饮食引起的小鼠胰岛素抵抗和糖耐量异常；Nrf2基因参与介导莱菔硫烷改善糖代谢作用，该基因敲除阻碍了莱菔硫烷的改善糖代谢作用。为此，本研究提示莱菔硫烷可发展成为控制肥胖及其相关的代谢紊乱的有效措施。