TRP通道功能失衡致线粒体功能障碍在寒冷性高血压中的作用

Activation of sympathetic nerve system, oxidative stress and inflammation are closely related to cold-induced hypertension. However, the exact mechanism how cold promotes inflammation and oxidative stress to cause hypertension is still unclear. We previous showed that TRPC3 activation-induced calcium increase is related to inflammation, and promotes monocytes migration. We also found TRPM8 activation by menthol can inhibit vasoconstriction, lower blood pressure and reduce inflammation factor from monocytes. Mitochondrial permeability transition pore (mPTP) and membrane pore protein P70 and ATP synthase complex plays a key role in regulating monocyte function. To this end, we hypothesize environment cold can activate sympathetic nerve system and release NE to activate TRPC3 and increases mitochondrial calcium and ROS generation. This is related to activation of PKC/DAG signaling. Menthol can activate TRPM8 to inhibit the opening of mPTP, which reduces the mitochondrial calcium and ROS, thereby antagonizing cold-induced hypertension. We intend to use TRPC3-/- and TRPM8-/- mice as animal model to clarify the role of TRPs imbalance in mitochondrial dysfunction and to reveal the mechanism of menthol antagonizing hypertension. This study will provide a new target for hypertension treatment and prevention.

交感神经激活、炎症和氧化应激与寒冷性高血压密切相关，线粒体功能障碍产生过量ROS引起的氧化性损伤起着关键作用，但寒冷激活交感神经介导炎症与氧化应激导致高血压的机制尚不清楚。我们证实高血压时瞬时受体电位通道TRPC3激活介导单核细胞钙增加和炎症有关，并可促进单核细胞迁移；发现薄荷醇激活冷敏感通道TRPM8可抑制血管收缩，降低血压及减少单核细胞炎症。线粒体膜通透性转移孔mPTP在调控线粒体功能中有重要作用，为此，我们提出：寒冷激活交感神经释放NE激活TRPC3增加线粒体[Ca2+]m，促进ROS生成与激活PKC/DAG通路有关；薄荷激活TRPM8抑制线粒体mPTP开放，减少线粒体[Ca2+]m及ROS生成，从而拮抗寒冷性高血压。拟以TRPC3/TRPM8基因敲除小鼠为模型，阐明TRP通道功能失衡在线粒体功能障碍中的作用，揭示薄荷拮抗寒冷性高血压的机制，本研究将为高血压的防治提供新的靶点。

寒冷性高血压（CIH）的发生机制复杂，我们前期研究发现薄荷激活TRPM8可抑制血管收缩，降低血压及交感活性，并抑制单核细胞TNF-α产生。本研究进一步探讨TRPs通道功能失衡致线粒体功能障碍在寒冷性高血压中的作用，整个研究采用离体实验和在体实验，揭示TRPs功能失衡致线粒体功能障碍在寒冷性高血压中的作用，主要的研究内容包括：1、明确寒冷性高血压时血压、血管功能及交感神经活性的改变；2、明确寒冷激活交感神经释放NE介导单核细胞[Ca2+]的变化；3、揭示寒冷性高血压时单核细胞线粒体功能及炎症因子的变化；4、阐明寒冷性高血压时TRPM8激活调控线粒体功能的关键酶的作用；5、明确寒冷性高血压对ROS 生成的影响；6、探讨激活TRPM8抑制单核细胞线粒体ROS拮抗寒冷性高血压的机制。主要的研究结果如下：1、寒冷激活交感神经释放NE介导炎症及ROS增加，而长期膳食薄荷可激活TRPM8，抑制血管收缩，改善冷刺激诱发的高血压；2、薄荷激活TRPM8可以对抗AII诱导的胞浆Ca2+内流和线粒体内Ca2+超负荷；3、薄荷醇可抑制NE激活NLRP3/caspase-1信号通路相关蛋白的表达，与激活TRPM8有关；4、薄荷激活TRPM8可以保护线粒体PDH活性，对抗AII诱导的线粒体呼吸功能紊乱和过多的ROS产生；5、薄荷可抑制线粒体过量ROS介导的RhoA/Rho激酶通路激活介导的血管收缩，从而预防寒冷性高血压。我们的研究证实，TRPs的功能失衡在寒冷性高血压发生中起重要作用。寒冷激活交感神经释放NE介导炎症及ROS增加，激活TRPM8可抑制线粒体mPTP开放，减少线粒体[Ca2+]，抑制ROS生成及炎症反应，从而拮抗寒冷性高血压。提示长期膳食薄荷激活 TRPM8可作为防治寒冷性高血压新的干预靶点，这对寒冷性高血压的药物选择、开发和针对性的治疗有实际意义。