新型多肽抑制视网膜新生血管机制及眼内缓释系统研究

本课题组前期应用生物信息学方法筛选并合成出系列新型多肽，该系列多肽具有良好的抑制体内外新生血管活性，同时具有良好的眼组织通透性和安全性，其中TKII-10多肽具有最好的抑制新生血管效果，且安全稳定、成药性好。课题组新近又发现，TKII-10多肽抑制新生血管的作用与抑制整合素αvβ3和α2β1信号通路密切相关；多囊脂质体-TKII-10多肽缓释系统在体外具有良好的缓释效果。本课题将以这些发现为基础，阐明TKII-10多肽基于抑制整合素αvβ3和α2β1信号通路发挥抑制视网膜新生血管作用的具体机制；同时研发多囊脂质体-TKII-10多肽眼内缓释系统，并证实其眼内应用的有效性和安全性。小分子多肽类药物抑制视网膜新生血管具有独特优势，本项目将为新生血管性眼病的治疗提供一种具有高度抑制新生血管活性、作用机制明确，且能发挥长效抑制眼内新生血管作用的新型多肽，并为其向临床成果转化奠定基础。

本课题组前期应用生物信息学方法筛选并合成出系列新型多肽，该系列多肽具有良好的抑制体内外新生血管活性，同时具有良好的眼组织通透性和安全性，其中TKII-10多肽具有最好的抑制新生血管效果，且安全稳定、成药性好。课题组通过进一步发现，TKII-10多肽抑制新生血管的作用与抑制整合素αvβ3和α2β1信号通路密切相关，TKII-10多肽通过与血管内皮细胞表面整合素分子αvβ3和α2β1结合，改变血管内皮细胞内整合素下游信号通路中FAK和p38 MAPK的磷酸化状态，进而降低VEGF诱导的细胞内细胞骨架形成，从而发挥抑制血管内皮细胞的迁移和管腔形成的作用。为了进一步提高TKII-10多肽抑制眼内新生血管的效果，课题组构建了多囊脂质体-TKII-10多肽缓释系统，多囊脂质体-TKII-10缓释系统缓释时间长，装载效率高，具有良好的稳定性。与玻璃体腔内单次注射TKII-10多肽相比，TKII-10多肽-脂质体缓释系统单次玻璃体腔注射能够更好的抑制高氧诱导小鼠视网膜新生血管的生长，并且具有良好的安全性。小分子多肽类药物抑制视网膜新生血管具有独特优势，本项目为新生血管性眼病的治疗提供了一种具有高度抑制新生血管活性、作用机制明确，且能发挥长效抑制眼内新生血管作用的新型多肽，并为其向临床成果转化奠定基础。