新型多靶点纳米探针对动脉粥样硬化易损斑块高分辨精准诊治的分子影像研究

Early precise diagnosis and prompt intervention for vulnerable atherosclerotic plaque are crucial to the prevention of severe cardiovascular events including sudden death. However, early detection is of considerate difficulty using conventional clinical imaging technologies. High-resolution functional molecular imaging may realize precise evaluation of plaque vulnerability by noninvasive in vivo monitoring for the composition and character changes of atherosclerotic plaques. This project is designed to aim at the characteristic pathological proteins in atherosclerotic plaque (Profilin1/OPN/LX1), construct multimodel nanoprobe targeting mononuclear macrophage/ smooth muscle cell/ angiogenesis, and realize noninvasive real-time imaging and quantitative analysis for atherosclerotic plaques basing on self-developed high-resolution optical/ acoustical / magnetic multimodal imaging equipment in atherosclerotic ApoE-/- mice model. An organizational structure constrained large-scale differential homeomorphism registration algorithm is proposed to fuse and three-dimensionally quantify multimodal plaque images. Finally, we aim to establish a scoring system for vulnerable atherosclerotic plaque to realize early detection and therapeutical assessment of plaque vulnerability. This project may provide novel strategies for the individual precise theranostics of atherosclerotic plaque.

动脉粥样硬化易损斑块的早期精准诊断和及时干预对于防治包括猝死在内的严重心血管事件至关重要，而目前临床常规影像学技术难以实现早期预警。高分辨率的功能分子影像能够在体无创监测斑块组织性质变化，有望实现对斑块易损性的精准评估。本研究项目拟针对易损斑块内特征性病理组织成分的多靶点 (Profilin1/OPN/αvβ3) ，构建靶向单核巨噬细胞/平滑肌细胞/血管新生的多模态纳米探针，基于自主研发的高分辨的光学/核素/磁共振多模态分子影像平台，对ApoE-/-小鼠易损斑块模型中斑块的性质和成份进行在体无创成像和定量分析。随后，以组织学结果为金标准，采用组织结构特异约束的大尺度微分同胚配准算法对斑块的多模态图像配准、融合，构建易损斑块分子影像评分系统，建立动脉易损斑块个体化精准诊治的无创诊断方法及易损性危险分层，最终实现对动脉粥样硬化斑块易损性的预警和疗效评价，为动脉粥样硬化的个体化诊治提供新策略。

动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）斑块进展导致心肌梗死和心源性猝死等急性心血管事件是危害人类健康的重大健康问题。易损斑块的不稳定性是心肌梗死的主要病理诱因，具有隐匿、突发的特点，早发现、早诊断是预防的关键。本项目针对易损斑块的病理特点，建立多靶点的融合图像及定量分析，实现对易损斑块的精准预警开展系列研究。主要研究内容包括：1）基于冠心病人群队列的血样标本，利用多组学分技术筛选并验证骨桥蛋白（OPN）、前纤维蛋白（profilin-1）、巨噬细胞胶原样受体（MARCO）与斑块中平滑肌细胞、巨噬细胞的表型转换和易损性增加的相关性；2）完成易损斑块的多个靶点MRI/超声/光学的多模态分子探针的合成、表征与体内成像研究；3）建立光学/CT多模态图像配准、融合、定量分析方法，并结合CT影像组学建立易损斑块的诊断模型。重要进展及结果如下：1）发现profilin-1、OPN是调控血管平滑肌细胞增殖和表型转换的关键分子，阐明了巨噬细胞胶原样受体（MARCO）与斑块内M1型巨噬细胞极化的相关性；2）成功合成粒径大小均一、形态规则，性质稳定的6种多模态纳米探针： Cy5.5-anti-OPN-PEG-PLA-PFOB、anti-OPN-NaGdF4:Yb,Er@NaGdF4、anti-profilin-1-Cy5.5-DMSA-Fe3O4-NPs 、anti-MARCO-NaGdF4:Yb,Er@NaGdF和68Ga-NOTA-GEBP11-DMSA-MNPs等, 采用超声/光学/MRI的多种模态成像，在体可视化OPN、MARCO、αvβ3等生物标志分子在斑块的表达与分布，从在体水平动态评估斑块易损性的变化；3）建立心脏、大血管等复杂非刚性组织的多模态图像配准、融合技术；并通过人工智能影像组学分析易损斑块的结构特征，建立联合分析诊断模型。将效能显著提高（AUC、准确度、敏感度、特异度分别为0.800 、0.714 、0.825、0.646），净重分类改善指数NRI分别为0.19或0.13。基于以上研究实现对实现对动脉粥样硬化斑块易损性的预警和疗效评价，为个体化诊治提供新策略。课题组已发表标注基金号的SCI收录文章44篇，其中10分以上5篇；申请与本项目研究内容相关的国家发明专利6项，软件著作权9项；部分研究成果被写入《分子影像学》研究生规划教材。