HSF1通过SE-LINC00857调控ANXA11在结直肠癌谷氨酰胺代谢中的作用及机制的研究

The morbility and mortality of colorectal cancer are increasing year by year, and the specific pathogenesis of colorectal cancer is still not fully elucidated. Heat shock transcription factor HSF1-mediated glutamine metabolism is very important for colorectal cancer, but its regulatory mechanism still needs to be further studied. Previous studies of our group have shown that ANXA11 can promote glutamine metabolism in colorectal cancer. HSF1 can promote the expression of ANXA11 and HSF1 can directly regulate the lncRNA SE-LINC00857 in the super enhancer region of ANXA11. Therefore, we speculate that HSF1 regulates ANXA11 through SE-LINC00857, and promotes glutamine metabolism in colorectal cancer. The project is intended to adopt cell and animal models to analyze the molecular mechanism of the effect of ANXA11 on glutamine metabolism, the target relationship between SE-LINC00857 and ANXA11, and the regulation mechanism of HSF1 on SE-LINC00857. By that, we could elucidate the role and regulatory mechanism of HSF1 on ANXA11 expression, reveal the specific regulatory mechanism of HSF1 in glutamine metabolism and provide new targets and ideas for the treatment of colorectal cancer.

结直肠癌的发病率和死亡率逐年升高，其发病机制仍未完全阐明。热休克转录因子HSF1介导的谷氨酰胺代谢对于结直肠癌非常重要，其分子调控机制仍需进一步研究。本课题前期研究发现膜联蛋白ANXA11能促进结直肠癌的谷氨酰胺代谢，而HSF1能促进ANXA11的表达，并且HSF1可以调控ANXA11超级增强子区域的lncRNA SE-LINC00857。因此，我们推测HSF1通过SE-LINC00857调控ANXA11，促进结直肠癌的谷氨酰胺代谢。本项目拟通过细胞和动物模型来进一步分析ANXA11影响谷氨酰胺代谢的具体分子机制，SE-LINC00857与ANXA11之间的靶标关系，以及HSF1对SE-LINC00857的具体调控机制，从而阐明HSF1对ANXA11的表达调控作用和机制，揭示HSF1在结直肠癌谷氨酰胺代谢中发挥作用的具体分子机制，以期为结直肠癌的治疗提供新的靶点和思路。

结直肠癌的发病率和死亡率逐年升高，其发病机制仍需要进一步探索研究。超级增强子对负责细胞命运的关键基因具有重要的调控作用，这个过程需要与转录因子相互作用。然而，转录因子-热休克因子1（HSF1）与肿瘤中的超级增强子之间的相关性仍不清楚。本项目通过染色质免疫沉淀测序技术分析了结直肠癌中超级增强子的信号，并通过lncRNA芯片技术分析鉴定了HSF1调控的lncRNA，运用体内外实验探索了LINC00857的特性，通过染色质免疫沉淀、RNA免疫沉淀和敲除性小鼠等技术研究了其具体的调控机制。结果我们发现超级增强子信号大量存在于结直肠癌中，LINC00857是一个HSF1调控的超级增强子lncRNA，它通过调节谷氨酰胺代谢来促进肿瘤细胞的生长。机制上，HSF1可以通过调控乙酰转移酶P300在LINC00857基因位点的富集来激活其超级增强子的活性，从而促进LINC00857的转录。而LINC00857可以与HSF1协同作用促进ANXA11转录，ANXA11在细胞质中可以通过与miR-122-5p竞争性结合来调节SLC1A5/ASCT2蛋白表达，从而促进谷氨酰胺的转运过程，ANXA11敲除小鼠的结直肠癌的形成受到明显的抑制。总之，本研究揭示了转录因子HSF1和超级增强子之间的相关性，而靶向HSF1/LINC00857/ANXA11轴可能为结直肠癌提供一种有价值的新治疗策略。本项目进一步揭示了HSF1在结直肠癌谷氨酰胺代谢中发挥作用的具体分子机制，为结直肠癌的诊疗提供了新的靶点和思路。