5-HT7受体参与偏头痛模型CGRP释放和神经源性硬脑膜血管扩张的机制研究

偏头痛的发病机制未完全明确，三叉神经血管系统（TGVS）的激活是其公认的主要机制，降钙素基因相关肽（CGRP）的释放和神经源性硬脑膜血管扩张（NDV）是TGVS激活的主要表现。我们的前期研究首次发现了阻断5-HT7 受体可降低偏头痛动物模型颈静脉血CGRP的浓度和抑制NDV，但是，5-HT7 受体调节CGRP释放的细胞内外通路和参与NDV的具体机理还不清楚。本项目从5-HT7受体这个新角度出发，通过制作偏头痛细胞模型和动物模型，首次研究在TGVS激活的情况下，5-HT7受体调节CGRP释放的细胞内信号传导通路；5-HT7受体调节CGRP释放的中枢机制；5-HT7 受体介导NDV的作用机理。有望为揭示5-HT7受体在偏头痛中的发病机制以及成为新的治疗靶点提供科学依据。

1）本项目建立了稳定、神经元纯度高的原代三叉神经细胞培养模型，为偏头痛体外研究及其他三叉神经相关研究奠定了重要基础。2）构建偏头痛三叉神经细胞模型，干预5-HT7对辣椒素/KCL诱发的三叉神经细胞释放CGRP、SP无影响，提示5-HT7受体未直接参与辣椒素/KCL诱发的三叉神经细胞CGRP、SP释放机制，这与我们既往的偏头痛动物模型体内研究结果不一致。分析原因可能与体内体外研究的刺激因素不同、体外培养环境下神经元-胶质细胞/神经元之间的联系受到破坏、体外培养环境下缺少硬脑膜血管对三叉神经末梢的反馈作用等因素有关。3）首次发现5-HT7受体直接参与三叉神经血管系统激活后引起的神经源性硬脑膜血管扩张，机制为硬脑膜血管上的5-HT7受体被激活直接介导脑膜血管的扩张引起；脑膜血管上的5-HT7和5-HT1D 两种受体互相抗衡，共同协调偏头痛的神经源性脑膜血管扩张机制。4）首次研究了5-HT7受体在三叉神经血管系统的表达分布和特点，5-HT7受体与偏头痛相关神经递质（CGRP、多巴胺、谷氨酸、γ-氨基丁酸（GABA））的关系，研究发现5-HT7受体在中枢神经系统广泛表达，在三叉神经血管系统各部位均有明显的表达，表达5-HT7受体的有神经元和胶质细胞，在多个偏头痛相关区域5-HT7受体分别与CGRP、多巴胺、谷氨酸或GABA共表达。