VLPO/DR-VTA神经环路在麻醉-觉醒网络调控中的作用及机制研究

It is documented that the involvement of neural circuit in general anesthetics induced the loss and recovery of consciousness. Therefore, to investigate the neurotransmitters release and neural circuit regulation during the process of anesthesia is an important scientific problem in anesthetic field and human brain project. The recent evidence suggested that the selective stimulation of VTA DA neurons induced the transition from an anesthetized state to an awake state. Moreover, we also demonstrated that VLPO and DR nucleus modulated the anesthesia-arousal state. VTA area received projections from VLPO/DR nucleus, and the neural network involved in various physiological functions, but the mechanism is still unknown. The current research project will establish the free-moving model in transgenic mice and use the advanced neuroscience techniques including microdialysis and optogenetic, et al. The results will demonstrate that the neural circuit of VLPO/DR-VTA modulates the general anesthesia mechanism, and to lay the foundation for exploring the human brain project.

在全身麻醉过程中，意识的消失和觉醒必然引起神经环路的变化。因此，全麻过程中神经递质释放、神经网络调控等麻醉机制研究不仅是麻醉领域的关键科学问题，更是人类脑计划研究中的重要组成部分。国内外最新研究发现VTA区多巴胺神经元活性参与调控动物的睡眠和觉醒；本课题组前期研究发现VLPO与DR核团参与调节麻醉-觉醒过程，并且已有证据显示VTA通过接受来自VLPO与DR的神经元投射参与多种生理功能。为了阐明VLPO、DR与VTA核团形成的神经环路在全身麻醉中的作用机制，本研究以转基因小鼠建立的free-moving麻醉觉醒动物模型，应用多重免疫荧光、电镜技术、微透析技术、光遗传学等技术，阐明VLPO/DR-VTA核团之间的相互调控关系，以及该神经环路参与全麻药物诱导麻醉-觉醒过程中的关键作用，这将为认识全麻机制提供新的理论和实验依据，进一步拓展网络调控学说。

在全身麻醉过程中，意识的消失和觉醒必然引起神经环路的变化。因此，全麻过程中神经递质释放、神经网络调控等麻醉机制研究不仅是麻醉领域的关键科学问题，更是人类脑计划研究中的重要组成部分。. 该研究在七氟醚麻醉过程中，首先证实多巴胺系统在七氟醚麻醉诱导和苏醒过程中均可发挥促觉醒作用，然后通过局部核团给药的方式确定中脑腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area，VTA）和缘前皮质（Prelimbic cortex，PrL）是多巴胺系统在七氟醚麻醉中的重要调控位点，多巴胺可以通过调控PrL来起到促觉醒的作用。此外，化学遗传学激活VTADA可以明显延长麻醉诱导时间，缩短麻醉后觉醒时间。利用化学遗传学结合光遗传学的方法证明了VTADA-PrL上行通路参与七氟醚的麻醉觉醒过程，激活VTADA-PrL通路可以延长诱导时间，并且促进麻醉后觉醒过程。七氟醚作为临床常用药物，本研究补充了VTA多巴胺神经元在七氟醚麻醉下的重要作用，强调VTA -PrL在中脑-皮层上行投射中不仅在认知、药物成瘾、奖赏等发挥重要作用，并且在麻醉中发挥了促觉醒作用。揭示了PrL区作为皮层的重要区域，同样在麻醉中发挥了重要作用。此外，mPFC通过与丘脑、中脑等部位的众多核团的联系，参与认知、疼痛等调节，说明PrL可能是Top-down机制中的重要起点，为我们下一步研究前额叶皮层在全麻觉醒中的重要作用，以及进一步探索Top-down机制提供了思路。. 该研究也有不足之处，目前尚未证明VTA发出的多巴胺能神经元投射到PrL的神经元种类，多巴胺递质是如何在该神经环路中发挥作用的，以及PrL-VTA神经通路在麻醉中的作用，仍需要进一步探讨研究。总之，该研究证明了VTADA-PrL神经通路在七氟醚麻醉诱导和苏醒过程中均发挥了促觉醒的作用，从而为全麻药物作用靶点方向的研究提供了相关理论依据，也为我们更好的去理解其它相关脑科学问题做出贡献。