Rab2调控选择性自噬的分子的机制研究

The Rab family of small GTPase (Rab GTPase) works as switch molecules in various membrane transport processes. Therefore, Rabs play an extremely important role in the organelle interaction network. Although the role of Rab GTPases in nonselective autophagy has been well established, how these Rab GTPases regulate selective autophagy remains unclear. Our group recently identified Rab2 GTPase as a regulator in both early and late stage of autophagy. Our latest study indicated that Rab2 is degraded through autophagy; Rab2 binds to p62; Rab2 may recruit the Golgi-derived Atg9+ vesicle components, ULK1 and PI3K complexes to p62-marked substrates. In this study, we aim to further dissect the role of Rab2 in p62-mediated selective autophagy pathways, and to reveal the new function of Rab2 GTPase.

Rab家族小GTP酶（Rab GTPase）是细胞内各种膜泡运输过程的开关分子，因而在细胞器相互作用网络中发挥关键的作用。虽然目前已知Rab GTPase调控非选择性自噬。但是尚不清楚Rab GTPase如何调控选择性自噬。我们过去报道了Rab2调控非选择性自噬的早期和晚期两个阶段。进一步的研究发现Rab2是自噬的降解底物，并且直接与p62结合以促进p62介导的选择性自噬。通过Rab2与p62互作，Rab2可能招募高尔基体来源的Atg9+囊泡膜组分及ULK1、PI3K复合物至选择性自噬的底物，促进自噬体的形成和成熟。本项目将进一步研究Rab2在p62介导的选择性自噬中的作用机制，揭示Rab2 GTPase的新功能。

选择性自噬通过特异性地清除不需要的底物来维持细胞稳态。关于 Atg8/LC3脂化之前底物识别的早期步骤所涉及的调节机制知之甚少。在这里，我们报告了通过自噬降解 Rab GTP 酶的现象 ，从而提出了 Rab GTP 酶与底物受体相互作用的模型，以促进选择性自噬底物周围的膜来源和早期自噬机制的合并，导致启动靶向自噬体生物合成。生化和成像筛选揭示，至少有24个人类 Rab GTP 酶通过自噬部分降解。这些 Rab GTP 酶广泛地与货物受体和早期自噬核心调节因子相互作用和共定位。在概念验证实验中，我们显示这些 Rab GTP 酶的16个成员易位到去极化的线粒体以充当“吃我”信号，其次是受体重新分配到受损的线粒体以促进线粒体自噬。相反，受体也能够招募 Rab GTP 酶携带的囊泡到蛋白质聚集体，以促进聚集体自噬。因此，Rab 蛋白酶与受体之间的相互作用可能确保膜来源和早期自噬蛋白的定向传递机和底物周围的隔离膜从头合成的机制。总之，我们的数据表明了选择性自噬启动的时空调控的一般机制。