Brook重排介导的连续反应构筑beta-氨基-alpha-季碳羟基酯及其在天然产物合成中的应用研究

Development of efficient synthetic methods is one of the main tasks for modern organic synthetic chemistry. This proposal focuses on the efficient synthesis of chiral multi-functionalized β-amino-α-tertiary hydroxyl esters via Brook rearrangement-mediated cascade reactions of acylsilanes and its application in the total synthesis of natural product of pactamycin. The nucleophilic attack of organometallic reagents to silyl glyoxylates triggers Brook rearrangement, followed by in-situ trapping of the reactive intermediates generated from the rearrangement by N-tert-butanesulfinyl (tBS) imines, resulting in the construction of chiral β-amino-α-tertiary hydroxyl esters. Through the studies on this topic we anticipate clarifying the effects of organometallic reagents (with different metal counterions) on the chemoselectivity and stereoselectivity of this cascade transformation, which will serve as a useful guide for controling the reaction outcomes. Base on the studies mentioned above, suitable substrates of organometallic reagents and N-tert-butanesulfinyl imines will be subjected to the cascade reaction to construct the β-amino-α-tertiary hydroxyl skeleton of pactamycin, and subsequent transformations will furnish its total synthesis. Pactamycin is the most densely functionalized naturally occurring aminocyclopentitol and the studies toward its total synthesis have great academic values. Meanwhile, the development of the cascade methodology will undoubtedly enrich the synthetic toolbox of chiral β-amino-α-tertiary hydroxyl esters.

发展高效的合成方法是现代有机合成化学研究的重要任务之一。本申请拟通过酰硅化合物的布鲁克（Brook）重排介导的连续反应，实现对官能化的β-氨基-α-季碳羟基酯结构的高效合成；并探索将该合成方法学应用于天然产物pactamycin的合成中。通过各种官能化的金属试剂作为亲核试剂，对α-酰硅酯加成引发Brook重排，再以各种官能团取代的叔丁基亚磺酰（tBS）亚胺对重排所得的活泼中间体进行捕捉，构筑手性β-氨基-α-季碳羟基酯。通过上述研究，明确不同金属试剂对反应的化学选择性和立体选择性的影响规律，进而指导对反应产出的控制。在此基础上，选择合适的金属试剂和叔丁基亚磺酰亚胺，以上述反应方法学构建pactamycin中的β-氨基-α-季碳羟基结构片段，并最终实现该天然产物的化学全合成。pactamycin作为已知的官能团密集程度最高的氨基环戊醇结构的天然产物，其全合成研究具有重要的学术价值。

Brook重排是一类硅基团从碳原子迁移到氧原子上的重排反应，由于硅基的迁移导致与硅基相连的碳原子成为亲核性的碳负离子中间体，该中间体与合适的亲电试剂反应，可以构建新的化学键。本项目主要研究以亚胺为亲电试剂与Brook重排所得的活性中间体的反应，目标是通过Brook重排介导的连续反应发展官能化的β-氨基-α,α-二取代羟基羧酸衍生物结构的系列合成方法学；并期望拓展该类方法学在天然产物pactamycin中的特定结构片段及该天然产物的化学合成中的应用。.基于上述研究思路，我们发展了四种反应方式引发Brook重排，通过重排形成α-硅氧基（或α-膦酰氧基）碳负离子（或其烯醇化物），然后与亚胺反应得到β-氨基-α,α-二取代羟基羧酸衍生物：(a) 甲基锂或芳香基格氏试剂对硅基乙醛酸酯的加成引发的Brook重排；(b) 硅基锂试剂对α-羰基酰胺加成引发Brook重排；上述二者重排所得活性中间体与手性N-叔丁基亚磺酰亚胺反应，立体选择性地合成手性的目标产物。(c) 胺基甲酰负离子对芳香取代的酰硅化合物加成引发硅基重排；(d) 亚磷酸酯对α-羰基酯的加成引发膦杂Brook重排；上述二者重排后分别与N-二苯基次磷酰亚胺和N-磺酰亚胺反应，立体选择性地合成目标产物。通过对α-羟基-β-胺基酯类结构的化学键的不同切断方式为指导，实现了四种模块式三组分反应高效构建此类结构的方法学开发。.由于上述合成方法学的底物适用性无法拓展到符合pactamycin的特定结构的不对称合成中（见结题报告正文第5小节“存在的问题”中的内容），我们将部分研究精力转向发展Brook重排介导的连续反应对胺基或羟基官能化的特定分子结构的合成方法学研究中，其中包括氮杂环丙烷、1,2-二胺、1,2-二醇、α-胺基亚胺酸酯和β-羟基亚胺酸酯等类化合物。.通过该项目的执行，在国际上具有重要影响力的化学综合类及有机化学类期刊上，发表标注该项目批准号的研究论文14篇（合计IF~70），培养博士生两名（已毕业），硕士生两名（已毕业）；达到了研究预期目标。