催产素系统改善孤独症患者社会认知缺陷的神经机制研究

Intranasal oxytocin (OXT) improves emotion recognition in patient with autism through combining with its specific receptor (OXTR) in the brain, however, the underlying neural mechanisms need to be systematically studied, especially the influence of OXTR gene polymorphisms on the modulation mechanisms need to be elucidated.Based on our previous finding of the influence of OXTR rs53576 gene polymorphism on the functional coupling in prefrontal-amygdala and prefrontal-hypothalamus circuits, we further investigate the influences of OXTR rs53576 and rs2254298 on brain structure and functions and their haplotypes using multi-modality MRI and advanced imaging analysis methods.Importantly, we intend to elucidate the neural mechanisms of the improvement of social recognition after nasal OXT administration in autism and the influences of OXTR gene polymorphisms on these mechanisms using a random double-blind, placebo-controlled, within-subject crossover design and resting-state and task-dependent fMRIs (facial expression recognition).This study may improve our understanding of the neural mechanisms of the promoting social cognition with OXT in autism and provide the preliminary support for facilitating the development of drugs of the OXT system.

外源性催产素（OXT）通过与脑内催产素受体（OXTR）特异性结合能够改善孤独症患者受损的社会认知功能，但其神经机制尚不清楚，尤其是OXTR基因多态性对该调控机制的影响尚待明确。本项目在前期工作中发现OXTR rs53576基因多态性能够调节前额叶-杏仁核、下丘脑-前额叶的功能连接，将进一步运用多模态MRI技术和先进的图像分析方法研究OXTR rs53576和rs2254298两个位点的基因多态性及其单倍体型对孤独症患者脑结构和功能的影响；拟采用随机双盲、安慰剂对照的患者内部交叉的实验设计方案，基于静息态及面孔识别的任务态fMRI技术，重点阐述鼻喷OXT改善孤独症患者受损的社会认知的神经机制及OXTR基因多态性对该机制的调控作用。该研究将有助于提高对OXT系统（OXT和OXTR）改善孤独症患者核心症状的神经机制的认识，为针对催产素系统的药物研发奠定基础。

催产素受体（oxytocin receptor, OXTR）基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms, SNPs）与人类社会行为有关，既是好发于男性的孤独症的风险基因，又是好发于女性焦虑症的风险基因，但其内在的神经机制尚不清楚。本项目利用大样本健康青年被试，基于多模态MRI数据，利用影像遗传学分析方法重点研究了OXTR基因的多态性对人脑结构和功能的性别依赖性调控机制。主要发现包括：（1）OXTR rs53576女性AA纯合子双侧杏仁核的灰质体积明显小于女性GG/GA基因型携带者；女性AA纯合子双侧杏仁核与双侧前额叶的rsFC明显弱于女性G等位基因携带者，且左侧杏仁核与左侧前额叶的rsFC与焦虑样人格显著正相关性。该研究揭示了女性焦虑症高发的神经机制。（2）OXTR rs53576 男性AA纯合子下丘脑局部FCD、下丘脑与左侧背外侧前额叶的rsFC均明显弱于男性G等位基因携带者。该研究揭示了男性孤独症高发的神经机制。（3）OXTR rs2254298 男性A等位基因携带者（AA/AG）后扣带与右侧前岛叶、壳核及苍白球和双侧背侧前扣带rsFC明显低于男性GG纯合子；男性A等位基因携带者双侧背侧前扣带的皮层厚度明显薄于男性GG纯合子。该研究揭示了OXTR基因对默认网络结构和连接的性别依赖性调控机制。这些研究结果表明OXTR基因对人脑结构和功能的调控具有性别依赖性，这对理解OXTR变异与人类的社会行为学的个体差异的关联以及好发于男性的孤独症和好发于女性的焦虑症等精神类疾病的发病机制具有重要意义。