几种寄生原生动物能量代谢途径适应性进化的基因组学研究

寄生原生动物(如疟原虫、痢疾阿米巴、阴道毛滴虫、贾第虫和微孢子虫等)是引起常见、甚至恶性的几种寄生虫病的病原体。它们之所以能十分成功地寄生于人类等宿主，重要的原因就在于它们较之自由生活的种类发生了显著的适应各自寄生生活的适应性进化。其中能量代谢途径就是它们发生这种进化的重要方面。本项目旨在基于这些寄生的和一些自由生活的原生动物（如领鞭毛虫、四膜虫、草履虫等）的全基因组数据库，并结合多重基因表达等实验手段，鉴定、确立出它们各自的能量代谢途径（主要包括糖的无氧酵解、有氧分解，脂的氧化分解，氧化呼吸链），进而与典型的自由生活物种（特别是自由生活的原生动物）的相应代谢途径进行多层次、不同寄生环境物种之间的系统比较分析，一方面以揭示这些寄生原虫在能量代谢方面所发生的基因/分子水平上的适应性进化现象及其发生的机制和规律，另一方面为发掘防治这些寄生虫病的高效、特异靶标提供线索和数据基础。

寄生原生动物(如疟原虫、痢疾阿米巴、阴道毛滴虫、贾第虫和微孢子虫等)是引起常见几种恶性寄生虫病的病原体。根据寄生虫一般由自由生活的祖先进化而来的规律，它们较之自由生活的近亲无疑发生了显著的适应各自寄生生活的适应性进化。可以推想其中能量代谢途径就是它们所发生这种寄生适应性进化的重要方面。本项目的主要就是基于这些寄生的和一些自由生活的原生动物（如领鞭毛虫、四膜虫、草履虫等）的全基因组数据库，鉴定、重建出了它们各自的能量代谢途径（主要包括糖的无氧酵解、有氧分解，脂的氧化分解，氧化呼吸链等），进而对两种生活方式的原生动物之间以及不同寄生环境物种之间的相应代谢途径进行了多层次全面系统的比较分析,获得如下重要结果：.这些寄生原虫的三羧酸循环、脂的氧化分解和氧化呼吸链的所有基因基本都发生了丢失，却都存在一个丙酮酸代谢途径。此外，一些关键调控酶如PEPCK, PFK和PFO等在不同的原虫中都催化相同的反应，但它们的来源却不同。特别是，揭示了其中的几种腔道寄生原虫均形成了一个可应对动态变化微氧环境的丙酮酸代谢途径的适应策略以应对微氧环境的胁迫和氧化毒害，且这种策略是通过不同的原虫在胞器、代谢途径、酶、基因等多个层面上发生不同的适应性进化而实现的，形成一种趋同的适应性进化的现象。另外，对顶复类寄生虫的上述系统研究揭示了其不同寄生种类的能量代谢途径的进化具有适应性辐射的重要特征规律。发现寄生种类相对于自由生活的近亲各自发生了相关基因的不同丢失或者改造。如，隐孢子虫都丢失了氧化呼吸链的所有基因，且微小隐孢子虫进一步丢失了三羧酸循环的所有基因，而它们均发展出了基于丙酮酸的代谢途径；而弓形虫和疟原虫丢失了Malic enzyme, PNO, AOX等酶的基因，疟原虫还进一步丢失了糖异生途径的基因，而弓形虫的很多参与糖酵解的基因都发生了基因复制。这说明在分化出顶复门物种之后，其能量代谢途径基本以丢失为主，且这些丢失的基因还存在物种特异性，因而导致了顶复类能量代谢途径多样化。结合它们的寄生环境分析，我们认为因寄生环境氧中浓度的不同而导致了这些原虫能量代谢的适应性辐射。.此外，我们还发现了一系列通过水平基因转移而来的新的代谢酶，它们在包括宿主在内的高等动物上均无同源物，而对原虫的寄生生活却非常关键，因而可成为防治这些原虫的候选靶标。从为发掘防治这些寄生虫病的高效、特异靶标提供线索和数据基础。