食品添加剂中纳米二氧化钛长期暴露对肠干细胞稳态的影响及作用机制

Titanium dioxide nanoparticles (TiO2NPs) have been widely used in food industry, while potential health risks of TiO2NPs exposure at non-toxic concentrations remain poorly understood. The intestinal stem cell homeostasis，which is closely related to the daily renewal of intestinal epithelium and the recovery of intestinal mucosal damage, is tightly regulated by Wnt signaling. Our previous study revealed waterborne TiO2NPs could significantly hamper the recovery of intestinal mucosal damage in colitic mice and inhibit the activity of Wnt signaling in intestinal cells. However, the effect of TiO2NPs on the homeostasis of intestinal stem cells has been unknown. In this work, we will explore the effect of TiO2NPs food additive on the homeostasis of intestinal stem cells and the underlying mechanism by comprehensive utilizing of intestinal stem cell culture techniques (in vitro), mouse intestinal organoid model (ex vivo) and Drosophila midgut model (in vivo) to provide significant implications in the risk assessment and management of TiO2NPs.

纳米二氧化钛已被广泛应用于食品工业中，但其在低剂量条件下经消化道长期暴露是否会对机体产生潜在危害仍鲜有报道。肠干细胞稳态与小肠上皮的日常更新及肠炎的损伤后修复密切相关，Wnt信号通路则在调控肠干细胞稳态化过程中发挥着重要作用。我们在国际上率先发现长期喂食含有低剂量纳米二氧化钛的水能够显著抑制小鼠溃疡型肠炎的修复过程，且证明纳米二氧化钛能够在细胞水平抑制Wnt信号通路活力，但食品添加剂中纳米二氧化钛经消化道长期暴露是否会对肠干细胞稳态产生影响尚未可知。本项目拟在前期工作基础上，以肠干细胞作为突破口，综合利用肠干细胞分选及体外培养技术、小鼠小肠类器官模型以及果蝇中肠模型等从细胞水平、类器官水平及体内水平系统研究低剂量纳米二氧化钛长期暴露对肠干细胞稳态的影响及作用机制，为食品添加剂中纳米二氧化钛的安全性评估和管理提供新的依据。

肠道健康及肠炎的发生发展与肠干细胞稳态密切相关。大量研究表明，饮食模式能够显著影响ISCs稳态。然而，食品添加剂能否影响肠干细胞稳态尚未可知。在本研究中我们发现，低剂量纳米二氧化钛（TiO2 NP，一种常用的食品添加剂）能够通过特异性抑制Wnt信号通路显著阻碍人和小鼠肠干细胞衍生的类器官的形成和生长。机制上，TiO2 NP通过改变Wnt受体LRP6的内吞途径，阻止β-catenin的入核从而抑制Wnt信号通路。进一步的研究表明，长期接触含有低剂量TiO2 NPs的饮食能够在肠道中引发适度的慢性应激，并通过扰乱体内ISCs的稳态显著阻碍放射性肠炎的恢复。这些研究结果明确了TiO2 NP暴露对ISC稳态和放射性肠炎的影响。我们的工作为食品添加剂和肠干细胞的相互作用提供了新的见解，对食品添加剂TiO2 NP的安全性评估具有重要现实意义。此外，由于糖果、口香糖等中TiO2 NP的添加量很高，这项研究对于肠炎的临床治疗建议也有重要意义。