FUNDC1依赖的神经元线粒体自噬对脓毒症相关性脑病焦亡作用的影响及其干预效果研究

FUNDC1 is a receptor for mitochondrial autophagy. The latest study shows that the number of neuronal mitochondria in brain-derived Fundc1-deficient mice is increased. We hypothesized that mitochondrial autophagy is abnormal in Fundc1-deficient mice, and thus leads to excessive inflammatory conditions and dysfunction of the nervous system such as the brain in the case of sepsis. In this study, a model of sepsis encephalopathy was developed using Fundc1 brain tissue-specific knockout mice, and the interaction between FUNDC1-mediated mitochondrial autophagy and jejun-mediated inflammatory response was analyzed, and its relationship with nervous system damage and function was elucidated. Mitochondrial autophagy in neuronal mitochondria number and quality, cellular activity, inflammatory status, and mechanisms of neurological damage and functional changes in septic mice. Pretreatment of sepsis-associated encephalopathy mice with hypoxia or melatonin further reveals the molecular mechanisms and related pathways of mitochondrial autophagy and cochlear damage in the nervous system of sepsis mice. This study will provide a good basis for the study of FUNDC1 in neuronal mitochondrial autophagy to regulate nervous system function, and may provide a new theoretical basis for the diagnosis and treatment of sepsis encephalopathy.

FUNDC1是线粒体自噬的受体。我们最新的研究显示，大脑神经元细胞特异Fundc1缺失小鼠的神经元线粒体数目增加，功能异常。我们推测Fundc1缺失小鼠的线粒体自噬异常，并由此导致脓毒症情况下大脑等神经系统过度的炎症状况与功能异常。本研究采用Fundc1脑组织特异敲除小鼠制作脓毒症脑病模型，分析FUNDC1介导的线粒体自噬与焦亡介导的炎症反应的相互作用，及其对神经系统损伤和功能的关系，阐明线粒体自噬在神经元线粒体数量和质量，细胞活性，炎症状态，以及在脓毒症小鼠神经系统损伤和功能改变中的机制。利用低氧或褪黑素预处理脓毒症相关性脑病小鼠，进一步揭示线粒体自噬与焦亡对于脓毒症小鼠神经系统损伤的分子机制和相关通路。本研究将为FUNDC1在神经元线粒体自噬调控神经系统功能的研究提供良好的基础，并有可能为脓毒症脑病的诊断和治疗提供新的理论依据。

本研究基于前期发现Fundc1缺失小鼠的线粒体自噬异常，并由此导致脓毒症情况下大脑等神经系统过度的炎症状况与功能异常。采用Fundc1脑组织特异敲除小鼠制作脓毒症脑病模型，分析FUNDC1介导的线粒体自噬与焦亡介导的炎症反应的相互作用，及其对神经系统损伤和功能的关系，阐明线粒体自噬在神经元线粒体数量和质量，细胞活性，炎症状态，以及在脓毒症小鼠神经系统损伤和功能改变中的机制。利用低氧或褪黑素预处理脓毒症相关性脑病小鼠，进一步揭示了线粒体自噬与焦亡对于脓毒症小鼠神经系统损伤的分子机制和相关通路。本研究将为FUNDC1在神经元线粒体自噬调控神经系统功能的研究提供良好的基础，并为脓毒症脑病的诊断和治疗提供新的理论依据和潜在治疗可能。同时将FUNDC1的意义推广到了脓毒症相关脏器功能损伤（ARDS）中的作用，值得未来深入研究。本项目共发表SCI收录文章5篇，申请发明专利一项，获得中华医学会重症青年科学奖、北京市科协青年人才托举工程及全国重症和呼吸大会发言和获奖多项。