利用模式动物果蝇研究抗衰老药物的协同作用及其机制

We are facing an ageing society and the ageing population is increasing rapidly. It has become a hot research topic in biomedical science on how to keep the elderly healthy and delay ageing-related diseases. Therefore, there is urgency required for the discovery and application of anti-aging drugs. At present, a few drugs have been shown to extend lifespan and delay the progression of ageing-related disease in a variety of model organisms, but their side effects can not be ignored. Our preliminary experiments found that in order to reduce the side effects and drug resistance while keeping its longevity effect, it is effective to use multiple drugs and low-dose combination therapy, which has a promising future. Taking Drosophila as a model organism and the chemical reagent medium as fly food, we will (1) screen for potential drugs which can extend life-span and health-span; (2) test two or more anti-ageing drugs in combination therapy for cumulative effect, especially low-dose combination with ageing synergistic effect; (3) apply advanced metabolome analysis，cell culture and Drosophila genetics to analyze synergistic enhancement of "one plus one is greater than two", revealing molecular mechanisms of these anti-aging drugs in synergy. This study will significantly elucidate the synergistic effect and its mechanism of anti-aging drugs. Research results will produce experimental data for the other animals and human studies and provide useful references and theoretical rationale for clinical application of anti-ageing drugs.

随着人口老龄化步伐加快，怎样延缓老年病的发生，实现健康老龄化，已成为生物医学领域的研究热点。抗衰老药物的挖掘和应用刻不容缓。目前虽有少量药物在多种模式生物中被证实具有延长寿命，延缓老年病发生的效果，但其副作用不容忽视。为了减少抗衰老药物可能导致的副作用和耐药性，又保持其延年益寿效果，我们预实验发现，采用低剂量联合用药具有明显的效果。本研究拟以模式生物果蝇为药物实验对象，减少其副作用和耐药性为目标，筛选出对延缓衰老、降低老年病发生的有效药物，测试两种或两种以上药物联合用药对抗衰老的叠加效应，特别是低剂量联合用药对抗衰老的协同效果；应用前沿的代谢组学、细胞生物学和果蝇遗传学等研究方法，解析“一加一大于二”的协同增强作用，揭示这些有效药物在抗衰老协同作用中的分子机制。本研究将深入阐明抗衰老药物的协同作用及其新机理，为其它动物及人类的研究提供实验数据，为抗衰老药物的临床应用提供参考和理论依据。

我们正面临一个老龄化社会，人口老龄化已经成为世界各国的重大公共卫生问题。因此，延缓老年疾病的发生，实现健康老龄化，已成为生物医学领域的紧要课题。药物抗衰老则是实现健康寿命，延缓衰老的主要措施之一。我们以模式动物果蝇、线虫为药物实验对象，首先筛选出了10多种具有抗衰老作用单种药物，并首次揭示这些有效药物在抗衰老作用中的分子机制。例如二氢杨梅素提高果蝇抗应激耐受能力和脂质水平，减少肠道功能障碍，从而延长果蝇寿命；AKT抑制剂GSK690693通过降低AKT和ERK的活性，激活FOXO、GSK-3β和自噬，从而延长果蝇寿命。银杏叶提取物可以通过降低果蝇的免疫反应活性，降低JAK-STAT信号通路的活性，提高自噬水平，延长果蝇寿命；而柠檬提取物则通过影响基因PPO1和代谢物左旋多巴以延长果蝇的寿命。在此基础上，以减少副作用和耐药性为目标，我们测试了两种或两种以上药物联合使用对抗衰老的叠加效应，特别是低剂量联合用药对抗衰老的协同效果。首次阐明了低浓度利福平与亚精胺可发挥协同作用延缓果蝇衰老。联合用药提高了果蝇抗压能力，降低了体内甘油三酯(TAG)和晚期糖基化终末产物(AGEs)含量，激活FOXO和4EBP蛋白。药物作用于蛋白质硫酸盐化过程，参与正向调控干细胞、神经前体细胞等增殖通路从而发挥抗衰老作用。同时，我们发现联合用药在抗衰老时的增强作用。当加入适量的三种药物（Torin1，利福平和尿囊素）时，不仅可以减少HT1080细胞系中的衰老细胞产生的数量，而且可以延长模式动物线虫的寿命。进一步解析了在调控衰老的信号通路中，抗衰老药物可以针对不同的信号通路发挥协同作用进而产生抗衰老和延长健康寿命的效益。本课题研究结果揭示了抗衰老药物的协同作用以及新的分子机制，为其它动物及人类的研究提供了实验数据，为抗衰老药物的临床应用提供参考和理论依据。