下丘脑UCP2介导NPY高表达在宫内发育迟缓大鼠腹型肥胖形成中的作用研究

宫内发育迟缓（IUGR）是腹型肥胖等众多代谢疾病的危险因素，然机制未明。鉴于下丘脑UCP2介导摄食神经元NPY表达上调是机体饥饿时的正常生理反应，而肥胖机体下丘脑UCP2、下丘脑NPY及腹部脂肪NPY基因皆表达增高得出假设：下丘脑UCP2介导摄食神经元NPY高表达，后者通过"神经-内分泌-免疫系统"，与腹部脂肪NPY高表达建立正反馈环，致食欲亢进、腹部脂肪细胞增殖及炎性细胞浸润以至腹型肥胖。本研究通过给予IUGR大鼠高能饮食建立肥胖大鼠模型，动态观察肥胖形成过程中下丘脑UCP2和NPY以及腹部脂肪NPY的表达；利用siRNA技术，分别沉默下丘脑NPY、腹部脂肪NPY及下丘脑UCP2基因的表达，阐明高能饮食的IUGR大鼠下丘脑UCP2高表达介导摄食神经元及腹部脂肪NPY表达上调是导致该动物腹型肥胖发生的关键环节。该研究将深化对IUGR腹型肥胖发生发展关键作用的理解，为肥胖症的治疗提供新方向。

流行病学调查显示宫内发育迟缓（IUGR）与成人代谢性疾病的发生密切相关，但其机制尚未完全明确。出生后早期不同的饮食营养模式可能是IUGR个体成年后出现糖脂代谢紊乱的关键因素。本项目旨在评估不同生长发育时期予不同饮食干预下IUGR雄鼠成年后糖脂代谢异常的风险，并探讨UCP2表达与其成年后代谢异常发生的关系。SD母鼠成功受孕后随机予普通饮食 (ND)（A组）或低蛋白饮食(LPD)（B组）。分娩后，A组雄性子鼠为CON组（哺乳期( DL)母鼠及断乳后(AL)子鼠均予ND）；B组筛选出IUGR雄性子鼠后随机分为IUGR+H+H组（DL母鼠及AL子鼠均予高脂饮食（ HFD））、IUGR+L+H（DL母鼠及AL子鼠分别予LPD和HFD）和IUGR+N组（DL母鼠及AL子鼠均予ND）。干预至12周龄观察大鼠肥胖程度、糖代谢情况、血脂、脂肪因子、腹周脂肪和肝脏的组织学变化以及肝脏和脂肪组织相关调控因子的表达。结果显示与CON组比较，各组大鼠Lee’s指数升高、腹围变大（all p<0.05），IUGR+L+H组单位脂肪湿重增多（p<0.01）；2.IUGR+H+H及IUGR+L+H组出现糖耐量异常和胰岛素敏感性降低；IUGR+H+H组和IUGR+N组胰岛素释放曲线低平；3.IUGR+L+H组较CON组TG升高、HDL降低（both p<0.05）；4.相比CON组，各组血清脂联素下降、MCP-1升高（all p<0.01）；IUGR+L+H组血清瘦素、脂肪组织IL-6较CON组升高（both p<0.01）；5.各实验组腹部脂肪细胞直径变大，IUGR+L+H组脂肪组织单位面积肥大细胞数较CON组增多（p<0.01），肝脏组织中可见脂滴沉积；6.IUGR+L+H组肝脏组织UCP2蛋白表达水平高于CON组（p<0.05）；7.各组脂肪组织UCP2及AMPK mRNA表达量较CON组下降（all p<0.05）、NPY的mRNA表达量升高，以IUGR+L+H组最为显著。综上所述，不同的饮食干预均导致IUGR雄鼠发生追赶性生长，且出现不同程度的糖脂代谢紊乱；哺乳期持续营养限制、断乳后高能摄食的IUGR大鼠糖脂代谢紊乱情况更加严重，与脂肪和肝脏炎症及UCP-2的异常表达有关。该项目深化对IUGR腹型肥胖发生发展关键作用的理解，为肥胖症的治疗提供新方向。