慢性痛分子机制探讨－外周伤害性信息整合器TRPV1转录后调控的多层次研究

TRPV1是一种外周伤害性信息整合器，在痛觉敏化中扮演重要角色。我们前期工作提示炎症刺激引起TRPV1蛋白总量及膜上含量增多，多聚体及糖基化修饰增强等均可能与受体的磷酸化相关，并主要受转录后水平的调控。据此，我们提出以下科学假说：蛋白质翻译后修饰及相互作用，动态影响着TRPV1蛋白本身的生物学过程如受体的翻译、转运、多聚化及降解，从而可能成为TRPV1参与痛觉敏化调控的中心环节。基于以上假说，本项目拟在刚结题的慢性痛机制探讨的重点项目研究的基础上，采用生物信息学、蛋白质组学、细胞和分子生物学、电生理学及整体动物实验等手段，阐明TRPV1本身的生物学过程及分子机制，探讨转录后调控对其本身生物学及通道特性的影响及在痛觉敏化中的作用。该研究内容为了解痛觉信息在生理及病理情况下如何传递及整合提供宝贵资料，也将为开发针对TRPV1更为精确调控的镇痛新药提供新思路，具有重要的理论意义和实际应用价值。

在本项目的资助下，本课题组以及合作课题组探讨了蛋白激酶对TRPV1膜转运的调控及其分子机制，首次提出了动力蛋白KIF13B在TRPV1膜转运中的作用，有可能为疼痛治疗提供新的靶点；发现蛋白激酶LIMK参与对炎症热痛觉敏化的调控，TRPV1是其下游信号分子之一，TAT-S3 peptide具有显著的镇痛效应；大鼠骨癌痛模型中，溶血磷脂酸LPA以PKCepsilon依赖的方式增强TRPV1电流，揭示了骨癌痛发生的一种新机制。课题经费还部分资助了其他痛觉相关和神经发育、损伤研究。目前标注本项目资助的国际学术期刊论文20篇(其中包括Journal of Neuroscience, 5篇)，申请专利3项（1项已授权），参与著作编写4部，培养博士研究生8名。项目负责人在4次国际学术会议中任组委或秘书长，应邀在国际会议报告10次，国内会议报告7次。