雌激素通过促进PPAR-γ的泛素化降解上调SIRT1的表达从而延缓细胞衰老

男性的平均寿命比女性短5-7年。性别间的寿命差异不仅仅是社会背景的区别，更主要是生物学差异造成的。雌激素一直被认为具有抗衰老和永葆青春作用。细胞衰老是器官和个体衰老的基础，也是抑制肿瘤发生的机制。热量限制（Calorie Restriction,CR）在多种动物中有延寿效果。最新研究表明SIRT1是抑制小鼠产生热量受限延长寿命所必需的分子。抑制SIRT1的活性，可引起肿瘤细胞衰老样生长停滞。在应激条件下，SIRT1通过调节下游分子的活性, 促进细胞增殖和抑制细胞凋亡，起到延缓细胞衰老的作用。而SIRT1在延长寿命，抑制衰老方面发挥重要作用。前期研究结果表明，雌激素可上调SIRT1的表达。而PPARγ在细胞衰老过程中可下调SIRT1的转录。本课题拟深入研究雌激素、SIRT1和PPARγ之间的信号传递关系。阐明这些问题对于揭示细胞衰老的分子机理，为延缓衰老及临床肿瘤的诊断和预防提供实验依据。

原计划任务. 哺乳动物中雌性的寿命长于雄性已达到共识。雌性Wistar大鼠平均寿命比雄性Wistar大鼠寿命长14%。在人类中,男性的平均寿命也比女性的平均寿命短。这个现象也告诉我们,性别之间寿命的差异不仅是社会背景的区别,更重要的是由性别之间生物学的差异造成的。本项目着力于剖解雌激素的信号传导过程，研究它与已知重要衰老相关基因的关系，揭示其影响衰老的分子机制。拟培养博士生1-2人，博士后出站1人。在国际刊物发表研究论文1篇以上。.实际完成.在哺乳动物细胞中验证了雌激素对衰老相关基因SIRT1的上调作用，发现雌激素的这种作用是通过增加PPAR-γ的泛素化降解而实现的，同时发现PPAR-γ的泛素化降解的E3-Ligase是NEDD4-1，观察了NEDD4-1对人二倍体成纤维细胞衰老指标β-gal着色率的影响。重点放在雌激素抗衰老机制的研究上，探索了雌激素延缓细胞衰老作用的机理，目前的研究结果正在投稿过程中，有待发表。