凋亡细胞清除与天然免疫反应的关系研究

天然免疫系统是机体抵抗病原菌侵染的第一道防线，在识别和清除病原菌的过程中起着重要的作用。而细胞凋亡则在生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中起着非常重要的作用。这两种基本生物现象都与自身免疫性疾病有着直接或间接的关系。研究发现，细胞程序性死亡是天然免疫应答的必要条件之一，但其作用机制尚不清楚。以秀丽线虫为模式，我们发现凋亡细胞的清除障碍使线虫对病原菌P. aeruginosa（PA14）的抗性显著降低，提示凋亡细胞的清除可能参与线虫调控天然免疫系统，但其具体分子机制尚不得而知。本项目将通过研究凋亡细胞清除基因在线虫天然免疫系统的作用机制，阐明凋亡细胞的清除与天然免疫之间的调控关系。

程序性细胞死亡，又称细胞凋亡，是由基因控制的有序性的细胞自主死亡。细胞吞噬对于细胞凋亡的执行起着重要的作用。细胞吞噬过程的异常会导致多种自身免疫系统疾病如类风湿，红斑狼疮等的发生。尽管程序性细胞死亡是天然免疫应答的必要条件之一，但其具体作用机制目前尚不清楚。.本研究采用 PA14 对细胞吞噬缺陷的突变体进行了感染试验，发现ced-1,ced-,ced-7 以及处于另一条遗传途径上的 ced-2,ced-5,ced-10,ced-12都对 PA14 的感染十分敏感；参与调控免疫应答的机制很有可能与调控细胞吞噬的基因途径一致， 即也是由两条平行的信号通路来调控；遗传学分析表明细胞吞噬基因可能与tir-1 基因位于同一条信号传导通路中。.为揭示凋亡细胞清除基因参与天然免疫应答的具体分子机制，我们对CED-2进行了酵母双杂交系统筛选，以寻找能与CED-2的天然免疫功能相关的结合蛋白。结果我们发现了一个新颖的CED-2结合蛋白，SIAH-1。siah-1基因在进化中高度保守，其线虫突变体siah-1(tm1968)在胚胎与生殖发育过程中凋亡细胞的清除，生殖腺远端细胞迁移，自噬体形成以及神经轴突的极性建立与轴突引导上均没有明显缺陷。.但是，siah-1基因却可与细胞吞噬基因协同参与调控线虫的天然免疫反应，可能是天然免疫的一个负向调控因子，因为siah-1基因的缺失可以部分挽救细胞吞噬基因缺陷突变体对于病原菌感染的易感性。通过遗传学分析我们初步推测siah-1基因可能平行于细胞吞噬基因或作用在其上游，共同调控线虫的天然免疫反应。.本研究将有助于我们了解凋亡细胞清除基因在线虫天然免疫系统的作用机制以及凋亡细胞的清除与天然免疫之间的调控关系，并增进我们对相关疾病的发病机制的了解。